美國馬里蘭州羅克維爾市和中國蘇州2023年8月8日 /美通社/ -- 信達(dá)生物制藥集團(tuán)（香港聯(lián)交所股票代碼：01801），一家致力于研發(fā)、生產(chǎn)和銷售用于治療腫瘤、代謝疾病、自身免疫等重大疾病的創(chuàng)新藥物的生物制藥公司宣布，其抗PD-1/IL-2雙特異性抗體融合蛋白（研發(fā)代號：IBI363）的部分早期臨床前核心機(jī)制研究結(jié)果發(fā)表在國際知名學(xué)術(shù)期刊Nature雜志子刊 Nature Cancer （影響因子=22.7）。文章標(biāo)題為"IL-2Rα-biased agonist enhances antitumor immunity by invigorating tumor-infiltrating CD25⁺CD8⁺ T cells"。

白細(xì)胞介素2（Interleukin-2，IL-2）是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)和鑒定在T細(xì)胞發(fā)育和擴(kuò)增中起重要作用的細(xì)胞因子，早在20世紀(jì)90年代，阿地白介素（IL-2）即被美國FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療，然而由于其選擇性差、治療窗窄、副反應(yīng)大，未能廣泛應(yīng)用于臨床。IL-2作為一個(gè)雙功能的細(xì)胞因子，既可以通過IL-2受體αβγ三聚體誘導(dǎo)激活CD4⁺調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Regulatory T cell, Treg），維持機(jī)體免疫抑制，又可以通過IL-2受體βγ二聚體刺激CD8⁺T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，維持機(jī)體抗腫瘤作用。絕大多數(shù)開發(fā)者采取去除IL-2與IL-2受體α的結(jié)合的策略，來減少IL-2突變對Treg細(xì)胞刺激，從而降低免疫抑制并最大化IL-2的抗腫瘤效果。然而這些IL-2的突變體（"not-α"IL-2）在臨床上表現(xiàn)卻不盡人意。本文針對以上現(xiàn)象，采取頭對頭對比實(shí)驗(yàn)，有以下重要發(fā)現(xiàn)：

• 與"not-α"IL-2突變體相比較，保留IL-2受體α (CD25) 結(jié)合活性的α-biased IL-2突變體在MC38、CT26、EMT6等小鼠模型中，展現(xiàn)出更優(yōu)秀的抗腫瘤活性，且毒性更低；
• 在腫瘤內(nèi)，α-biased IL-2突變體可以更有效的激活腫瘤特異性T細(xì)胞（tumor-specific T cells，TSTs），同Treg類似，這一群TSTs同樣高表達(dá)CD25，從而可以更好的接收到α-biased IL-2的信號。與之相對，"not-α"IL-2更傾向于擴(kuò)增CD25^-的旁觀T細(xì)胞（bystander T cells），因此帶來的抗腫瘤作用有限。同時(shí)在外周，"not-α"IL-2能夠顯著的擴(kuò)增外周T細(xì)胞，而α-biased IL-2突變體則更偏向于擴(kuò)增外周Treg細(xì)胞，從而減少IL-2帶來的毒性作用。
• CD25與PD-1共表達(dá)于腫瘤內(nèi)的CD8的一個(gè)亞群上（PD-1⁺CD25⁺CD8⁺），與PD-1單陽性和雙陰性細(xì)胞雙比較， PD-1⁺CD25⁺CD8⁺ T細(xì)胞展現(xiàn)出更強(qiáng)的IL-2, IFN-γ, TNF-α以及GZMB等細(xì)胞因子分泌。CD25阻斷性抗體或者IL-2抗體可以顯著抑制這一亞群細(xì)胞的增殖，從而削弱PD-1抗體的抗腫瘤活性。

本文的通訊作者，信達(dá)生物制藥集團(tuán)高級總監(jiān)何開杰表示："我們非常高興這項(xiàng)基礎(chǔ)研究的結(jié)果能夠被學(xué)術(shù)同仁認(rèn)可并發(fā)表在高水平的學(xué)術(shù)期刊上，這也很好的體現(xiàn)了信達(dá)國清院一直以來堅(jiān)持科研創(chuàng)新的理念。IL-2是腫瘤免疫領(lǐng)域中最重要的細(xì)胞因子，本研究的創(chuàng)新之處在于我們提出了IL-2發(fā)揮抗腫瘤藥效的全新作用機(jī)制，并挑戰(zhàn)了過去20年學(xué)術(shù)界廣泛認(rèn)同的'IL-2教條理論 (IL-2 dogma)'，為設(shè)計(jì)更加安全有效的IL-2藥物提供了新的思路。同時(shí)，本研究還提出了以'IL-2 signature' 作為全新的生物標(biāo)志物來預(yù)測腫瘤病人對PD-1抗體的響應(yīng)，也為后續(xù)預(yù)測PD-1抗體藥效，以及開展IL-2加PD-1抗體的聯(lián)合治療提供了理論基礎(chǔ)?；诒狙芯康陌l(fā)現(xiàn)，我們設(shè)計(jì)了IBI363分子來克服某些人群對PD-1抗體的耐藥。目前IBI363正在進(jìn)行臨床I期進(jìn)行藥效和安全性評估，希望在未來能為腫瘤病人提供更多的治療選擇。"

IBI363是由信達(dá)生物自主研發(fā)的潛在同類首創(chuàng)（First-in-Class）新藥，有效成分為PD-1/IL-2雙特異性抗體融合蛋白。基于上述研究成果，IL-2臂采用α-biased設(shè)計(jì)，在提高療效的同時(shí)降低IL-2相關(guān)毒性，而PD-1結(jié)合臂可以實(shí)現(xiàn)對PD-1的阻斷和IL-2的選擇性遞送。因此，IBI363具有同時(shí)阻斷PD-1/PD-L1通路和激活I(lǐng)L-2通路兩項(xiàng)功能，可以更精確和有效地實(shí)現(xiàn)對腫瘤特異性T細(xì)胞的靶向和激活。IBI363不僅在多種荷瘤藥理學(xué)模型中展現(xiàn)出了良好抗腫瘤活性，在PD-1耐藥和轉(zhuǎn)移模型中也表現(xiàn)出了突出的抑瘤效力。同時(shí)，在臨床前模型中，IBI363安全性特征良好，整體安全性可控。目前IBI363在中國和澳大利亞進(jìn)行臨床I期研究，以評估IBI363在晚期實(shí)體瘤或淋巴瘤受試者中安全性、耐受性和初步有效性。

關(guān)于信達(dá)生物

"始于信，達(dá)于行"，開發(fā)出老百姓用得起的高質(zhì)量生物藥，是信達(dá)生物的理想和目標(biāo)。信達(dá)生物成立于2011年，致力于開發(fā)、生產(chǎn)和銷售腫瘤、自身免疫、代謝、眼科等重大疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新藥物。2018年10月31日，信達(dá)生物制藥在香港聯(lián)合交易所有限公司主板上市，股票代碼：01801。

自成立以來，公司憑借創(chuàng)新成果和國際化的運(yùn)營模式在眾多生物制藥公司中脫穎而出。建立起了一條包括35個(gè)新藥品種的產(chǎn)品鏈，覆蓋腫瘤、自身免疫、代謝、眼科等多個(gè)疾病領(lǐng)域，其中7個(gè)品種入選國家"重大新藥創(chuàng)制"專項(xiàng)。公司已有 9個(gè)產(chǎn)品獲得批準(zhǔn)上市，它們分別是信迪利單抗注射液（達(dá)伯舒®），貝伐珠單抗注射液（達(dá)攸同®），阿達(dá)木單抗注射液（蘇立信®），利妥昔單抗注射液（達(dá)伯華®），佩米替尼片（達(dá)伯坦®），奧雷巴替尼片（耐立克®）， 雷莫西尤單抗注射液（希冉擇®），塞普替尼膠囊（睿妥®），和伊基奧侖賽注射液（?？商K®）。同時(shí)， 2個(gè)品種在NMPA審評中，6個(gè)新藥分子進(jìn)入III期或關(guān)鍵性臨床研究，另外還有18個(gè)新藥品種已進(jìn)入臨床研究。

信達(dá)生物已組建了一支具有國際先進(jìn)水平的高端生物藥開發(fā)、產(chǎn)業(yè)化人才團(tuán)隊(duì)，包括眾多海歸專家，并與美國禮來制藥、羅氏、賽諾菲、Adimab、Incyte和MD Anderson 癌癥中心等國際合作方達(dá)成30項(xiàng)戰(zhàn)略合作。 信達(dá)生物在不斷自研創(chuàng)新藥物、謀求自身發(fā)展的同時(shí)，秉承經(jīng)濟(jì)建設(shè)以人民為中心的發(fā)展思想。多年來，始終心懷科學(xué)善念，堅(jiān)守"以患者為中心"，心系患者并關(guān)注患者家庭，積極履行社會(huì)責(zé)任。公司陸續(xù)發(fā)起、參與了多項(xiàng)藥品公益援助項(xiàng)目，讓越來越多的患者能夠得益于生命科學(xué)的進(jìn)步，用得上、用得起高質(zhì)量的生物藥。至2023年3月，信達(dá)生物患者援助項(xiàng)目已惠及16余萬普通患者，藥物捐贈(zèng)總價(jià)值數(shù)億元。 信達(dá)生物希望和大家一起努力，提高中國生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展水平，以滿足百姓用藥可及性和人民對生命健康美好愿望的追求。

詳情請?jiān)L問公司網(wǎng)站：www.innoventbio.com或公司領(lǐng)英賬號：Innovent Biologics。

聲明：信達(dá)不推薦任何未獲批的藥品/適應(yīng)癥使用。

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