• 論文展示了前沿生成式人工智能平臺(tái)及其集成工作流程在快速開發(fā)ISM5939中的賦能，驗(yàn)證了人工智能在藥物發(fā)現(xiàn)中的潛力。
• 不同于直接STING激動(dòng)劑，ISM5939通過(guò)靶向ENPP1精準(zhǔn)調(diào)控腫瘤組織內(nèi)的STING信號(hào)通路，恢復(fù)局部免疫激活，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。
• 首次證實(shí)ENPP1抑制劑能夠克服對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑和化療的雙重耐藥性，為難治性腫瘤患者帶來(lái)新的治療希望。
• 自2025年以來(lái)，這已是英矽智能第三篇以AI驅(qū)動(dòng)藥物研發(fā)實(shí)踐為主題、發(fā)表在Nature子刊的研究成果。

上海 2025年5月27日 /美通社/ -- 免疫檢查點(diǎn)抑制劑為腫瘤治療帶來(lái)范式變革，使得多種惡性腫瘤患者獲益。然而，接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者中僅有10%-35%可以獲得顯著持久的治療效果，亟需創(chuàng)新治療策略。

近期，英矽智能在Nature Communications上發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究，聚焦ENPP1靶點(diǎn)，開發(fā)能夠有效調(diào)節(jié)STING通路、并強(qiáng)化腫瘤免疫的小分子抑制劑。在論文中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)前沿生成式人工智能平臺(tái)及其集成工作流程，識(shí)別并驗(yàn)證了ENPP1在多種實(shí)體瘤中關(guān)鍵免疫檢查點(diǎn)的角色，進(jìn)而輔助用于腫瘤免疫治療的高特異性口服ENPP1抑制劑 ISM5939的開發(fā)。

值得一提的是，自2025年以來(lái)，這已是英矽智能第三篇以AI驅(qū)動(dòng)藥物研發(fā)實(shí)踐為主題、發(fā)表在Nature子刊的研究成果，也是基于英矽智能AI驅(qū)動(dòng)新藥發(fā)現(xiàn)管線發(fā)表的第四篇Nature子刊論文。

在腫瘤免疫治療領(lǐng)域，STING（刺激干擾素基因）通路的激活被認(rèn)為是增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答的有效策略。然而，目前臨床上應(yīng)用的STING直接激動(dòng)劑普遍存在兩大難題：其一，需通過(guò)瘤內(nèi)注射給藥，導(dǎo)致生物利用度低且難以應(yīng)用于廣泛轉(zhuǎn)移性腫瘤；其二，易誘發(fā)全身性炎癥反應(yīng)及T細(xì)胞凋亡，限制了其臨床獲益。

為解決這一難題，英矽智能選擇以靶向ENPP1（外核苷酸焦磷酸酶1）作為突破口。ENPP1在多種重要生理過(guò)程中（如心血管、神經(jīng)、免疫調(diào)控等）發(fā)揮關(guān)鍵作用，并在多種腫瘤中呈高表達(dá)，相關(guān)研究證實(shí)其與腫瘤轉(zhuǎn)移、免疫逃逸及惡性腫瘤的不良預(yù)后密切相關(guān)。機(jī)制上，ENPP1通過(guò)降解細(xì)胞環(huán)磷酸鳥苷腺苷酸（cGAMP），阻斷STING通路的激活，抑制腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫活動(dòng)。因此，靶向ENPP1有望精準(zhǔn)調(diào)控腫瘤組織內(nèi)的STING信號(hào)通路，恢復(fù)局部免疫激活，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。這為腫瘤免疫治療提供了一種新的切入點(diǎn)和具有前景的策略。

研究的第一步是確定ENPP1高表達(dá)相關(guān)的腫瘤類型。英矽智能團(tuán)隊(duì)基于AI驅(qū)動(dòng)的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)平臺(tái)PandaOmics，結(jié)合癌癥基因組圖譜（TCGA）等數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)與ENPP1失調(diào)相關(guān)的適應(yīng)癥進(jìn)行了系統(tǒng)性識(shí)別和排序。結(jié)果顯示，三陰性乳腺癌（TNBC）、肝細(xì)胞癌（HCC）、急性髓性白血病、卵巢癌、結(jié)直腸腺癌、乳腺癌、頭頸癌和ER陰性乳腺癌等多種癌癥，均出現(xiàn)了ENPP1的明顯高表達(dá)。

同時(shí)，團(tuán)隊(duì)結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究，進(jìn)一步驗(yàn)證了ENPP1高表達(dá)與免疫抑制型腫瘤微環(huán)境的密切相關(guān)性。生物信息學(xué)分析還顯示，將ENPP1抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑，以及具有DNA損傷作用的化療藥物聯(lián)合使用，是值得探索的潛在治療策略。

隨后，研究人員利用英矽智能生成式人工智能引擎Chemistry42針對(duì)ENPP1靶點(diǎn)開展小分子抑制劑的設(shè)計(jì)和優(yōu)化。研究人員以已知的ENPP1抑制劑為起點(diǎn)，采用Chemistry42基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（SBDD）方法，從頭生成創(chuàng)新化合物，僅用了3個(gè)月就高效獲得了苗頭化合物分子系列。

在進(jìn)一步的分子優(yōu)化階段，通過(guò)結(jié)合能計(jì)算模塊Alchemistry 、ADMET特性預(yù)測(cè)模塊等Chemistry42旗下最新發(fā)布并整合的功能，研究人員優(yōu)先篩選出結(jié)合能較低、 hERG毒性較低、ENPP1抑制能力更優(yōu)的候選藥物。經(jīng)過(guò)多輪優(yōu)化和迭代，ISM5939作為一款具有理想成藥性的化合物脫穎而出，展現(xiàn)出高度的ENPP1抑制選擇性和效力。

臨床前數(shù)據(jù)顯示，ISM5939在與多種療法聯(lián)用時(shí)表現(xiàn)出良好的療效，有望通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和提高治療效果，增強(qiáng)現(xiàn)有癌癥治療的效果。

當(dāng)與抗PD-1療法結(jié)合使用時(shí)，ISM5939可以協(xié)同增強(qiáng)T細(xì)胞活性并提升抗腫瘤免疫力。而與化療結(jié)合時(shí)，ISM5939增加了腫瘤微環(huán)境中的cGAMP累積，從而激活抗原呈遞細(xì)胞（APC）中的STING通路，改善化療效果。同樣，與PARP抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，ISM5939進(jìn)一步強(qiáng)化了STING的激活，驅(qū)動(dòng)更強(qiáng)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。此外，與直接STING激動(dòng)劑相比，ISM5939的安全性更佳，未顯著誘發(fā)外周血中的促炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生，也未觸發(fā)腫瘤微環(huán)境內(nèi)效應(yīng)T細(xì)胞死亡。

英矽智能于2023年5月將ISM5939提名為針對(duì)ENPP1的免疫治療候選研發(fā)藥物，并于2024年11月獲得美國(guó)FDA的臨床試驗(yàn)許可。

英矽智能創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官 Alex Zhavoronkov 博士表示，"這是我們今年以來(lái)發(fā)表的第三篇Nature 子刊論文，很高興看到我們團(tuán)隊(duì)的研究再次獲得全球領(lǐng)先的學(xué)術(shù)期刊認(rèn)可。ISM5939的設(shè)計(jì)過(guò)程展示了人工智能驅(qū)動(dòng)的藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)和工作流克服傳統(tǒng)藥物開發(fā)挑戰(zhàn)的潛力。通過(guò)靶向ENPP1，我們?yōu)楦踩?、更有效的癌癥治療開辟了新的道路。"

英矽智能聯(lián)合首席執(zhí)行官兼首席科學(xué)官任峰博士表示，"本項(xiàng)研究中英矽智能充分展示了將生物學(xué)、計(jì)算科學(xué)與AI驅(qū)動(dòng)的藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)深度結(jié)合，為腫瘤免疫治療提供了全新的可能性。研究團(tuán)隊(duì)期待在Nature Communications上發(fā)表ISM5939的研發(fā)過(guò)程能夠?yàn)闃I(yè)界帶來(lái)啟發(fā)，并推動(dòng)新一代創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)，釋放STING靶向療法的潛力，進(jìn)一步為免疫治療帶來(lái)更多新選擇。"

此前，英矽智能曾于2024年3月和12月在Nature Biotechnology分別發(fā)表了靶向TNIK用于特發(fā)性肺纖維化的小分子抑制劑研究，及靶向PHD1/2用于炎癥性腸病的小分子抑制劑研究。2025年1月，英矽智能與加拿大多倫多大學(xué)合作，在Nature Biotechnology發(fā)表了基于量子-經(jīng)典混合模型設(shè)計(jì)新型KRAS抑制劑的研究。同年5月，又與廣州醫(yī)科大學(xué)趙金存課題組等合作，在Nature Communications發(fā)表了AI賦能廣譜冠狀病毒抑制劑設(shè)計(jì)的研究成果。

通過(guò)整合先進(jìn)的AI和自動(dòng)化技術(shù)，英矽智能在實(shí)際應(yīng)用案例中展現(xiàn)出效率提升，為AI驅(qū)動(dòng)的藥物研發(fā)樹立了標(biāo)桿。與傳統(tǒng)藥物研發(fā)通常需要2.5-4年的時(shí)間周期相比，英矽智能在2021至2024年間提名的22個(gè)款候選藥物，從立項(xiàng)到提名臨床前候選藥物（PCC）的平均耗時(shí)為12-18個(gè)月之間，每個(gè)項(xiàng)目?jī)H需合成和測(cè)試約60-200 個(gè)分子，從 PCC到 IND-enabling階段的成功率達(dá)到 100%。

參考資料：

[1] Pu, C., Cui, H., Yu, H. et al. Oral ENPP1 inhibitor designed using generative AI as next generation STING modulator for solid tumors. Nat Commun 16, 4793 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59874-0