上海2024年12月12日 /美通社/ -- 炎癥性腸?。↖nflammatory bowel disease, IBD）主要包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，是一種使人衰弱的自身免疫性疾病，也會增加結(jié)腸炎相關(guān)癌癥的風(fēng)險。目前，IBD的標準治療以抗炎類藥物為主，但由于有限的療效和不可避免的副作用，全球數(shù)百萬IBD患者正在積極尋求替代的治療方案。近期研究表明，粘膜修復(fù)與患者預(yù)后改善相關(guān)，這使得粘膜修復(fù)情況正在成為IBD患者疾病活動性的重要評估指標。
近期，英矽智能研發(fā)團隊利用自有多元化生成化學(xué)引擎Chemistry42發(fā)現(xiàn)了一款新型腸道限制性PHD抑制劑，該分子顯示出修復(fù)腸道粘膜屏障和調(diào)節(jié)IBD免疫反應(yīng)的雙效潛力。相關(guān)研究成果發(fā)表在Nature Biotechnology，介紹了Chemistry42及其子模塊在支持候選藥物設(shè)計和優(yōu)化中的作用，突顯了前沿AI技術(shù)在加速滿足未竟臨床需求方面的潛力。
該研究于2024年12月12日發(fā)表于Nature Biotechnology
論文通訊作者，英矽智能創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov博士表示，"2019年在發(fā)表第一篇Nature Biotechnology的論文后，英矽智能獲得了3700萬美元的A輪融資，這一里程碑使我們開啟了利用AI平臺自主研發(fā)藥物的歷程。到目前為止，在Pharma.AI平臺的支持下，我們已提名了21個臨床前候選藥物，其中10個分子獲得了臨床試驗許可。進展最為領(lǐng)先的IPF項目，已完成了針對安全性和初步有效性的IIa期臨床試驗研究，該項目從算法搭建到臨床I期的研發(fā)過程也發(fā)表在Nature Biotechnology上。PHD項目進一步展示了英矽智能在AI平臺的賦能下，不斷推進有價值項目至臨床階段的交付能力。在該研究中，我們僅用12個月的時間就提名了臨床前候選藥物，論文詳細介紹了這一研究過程和臨床前驗證結(jié)果。在論文的審稿的同期，該項目也完成了在澳大利亞和中國的I期臨床試驗，我們期待盡快與業(yè)界分享臨床數(shù)據(jù)。"
立項之初，英矽智能聚焦于開發(fā)能降低腸道炎癥，且促進粘膜修復(fù)的創(chuàng)新療法。研究團隊采用商業(yè)化的AI生物研究引擎PandaOmics進行靶點篩選和優(yōu)先排序，最終選擇HIF-PHD作為IBD的治療靶點。隨后，英矽智能利用Chemistry42及其子模塊（包括Generative Chemistry、Alchemistry、ADMET分析模塊）設(shè)計具有理想特性的PHD抑制劑。
具體而言，英矽智能利用Chemistry42下屬Generative Chemistry生成化學(xué)模塊，基于已報道的PHD復(fù)合物結(jié)構(gòu)，預(yù)先搭建優(yōu)先片段、并指定六個關(guān)鍵藥理點，以啟動片段生長。同時，研發(fā)團隊強化新穎性和合成可行性篩選，進而生成和篩選獲得了具有良好活性的苗頭化合物系列。
接下來，針對該潛在候選分子，英矽智能研發(fā)團隊采用結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（SAR）進行分析優(yōu)化，采用Alchemistry計算PHD2-配體復(fù)合物的結(jié)合自由能估值，進而評估生成化合物的藥效，并通過ADMET模塊收集溶解度、滲透性等關(guān)鍵預(yù)測性質(zhì)，以獲得系統(tǒng)暴露量最小的候選化合物。最終獲得一款強效的PHD特異性抑制劑ISM5411。
ISM5411的早期藥物研發(fā)歷程
臨床前研究中，ISM5411表現(xiàn)出腸道限制性的藥代動力學(xué)特征和良好的安全性。在多個結(jié)腸炎模型中，該候選化合物不僅可以恢復(fù)腸道屏障功能，降低腸道炎癥水平，且在較低劑量下也表現(xiàn)出顯著的抗結(jié)腸炎活性，不會產(chǎn)生通常與PHD抑制相關(guān)的系統(tǒng)性副作用。基于這些研究，在項目啟動后12個月合成和篩選了約115個分子后，英矽智能提名ISM5411為臨床前候選藥物用于IBD治療。
截至論文發(fā)表，ISM5411用于治療IBD的兩項I期臨床試驗正在澳大利亞和中國同步進行，旨在評估口服ISM5411在健康受試者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)和食物影響。在兩項研究中，最后一例受試者均已完成試驗出組，英矽智能計劃于2025年早期公布這兩項臨床試驗的初步數(shù)據(jù)。為了在更廣泛的人群中進一步評估ISM5411，英矽智能計劃進一步在潰瘍性結(jié)腸炎患者中開展全球多中心藥效性概念驗證研究。
除此次公布的論文外，英矽智能于2024年初在Nature Biotechnology發(fā)布論文，介紹了領(lǐng)先自研AI藥物ISM001-055從人工智能算法搭建到II期臨床試驗的研發(fā)歷程，該候選藥物具有人工智能發(fā)現(xiàn)的靶點和設(shè)計的結(jié)構(gòu)。近期，英矽智能發(fā)布了ISM001-055在一項IIa期臨床試驗（NCT05938920）中的積極結(jié)果，數(shù)據(jù)表明患者在口服用藥12周后，顯示出良好安全性和耐受性，且觀察到患者的用力肺活量（FVC）呈現(xiàn)劑量依賴性藥效趨勢。
2016年，英矽智能全球首次在同行評審期刊上闡述了使用生成式人工智能設(shè)計新型分子的概念，為涵蓋生成生物學(xué)、化學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)和科學(xué)研究等領(lǐng)域的商業(yè)化Pharma.AI平臺奠定了基礎(chǔ)。自2021年以來，英矽智能在自有人工智能平臺Pharma.AI的支持下，建立了超過30條自研管線組合，并從中提名了21款臨床前候選項目，其中10款化合物獲得臨床試驗許可。
【參考文獻】
1. Fu, Y., Ding, X., Zhang, M. et al. Intestinal mucosal barrier repair and immune regulation with an AI-developed gut-restricted PHD inhibitor. Nat Biotechnol (2024). https://doi.org/10.1038/s41587-024-02503-w
