上海2021年9月15日 /美通社/ -- 北京時(shí)間2021年9月15日，由中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授牽頭開展的本土創(chuàng)新藥特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌III期研究（JUPITER-02研究）成果以封面推薦形式發(fā)表在國(guó)際頂級(jí)期刊《自然-醫(yī)學(xué)》雜志（Nature Medicine，IF: 53.440），這也是《自然-醫(yī)學(xué)》創(chuàng)刊26年來首次在封面上推薦中國(guó)創(chuàng)新藥物研究。徐瑞華教授為本文的通訊作者，中山大學(xué)腫瘤防治中心麥海強(qiáng)教授和陳秋燕教授為文章的共同第一作者。

黎明前的山巒煙霧繚繞，映出一張沉睡的側(cè)臉。隨著一輪旭日噴薄升起，清晨的嵐氣徐徐褪去，結(jié)伴的飛鳥打破了靜謐。朝陽煦潤(rùn)著宛如鼻尖的山頂，昭示了鼻咽癌的治療進(jìn)入了全新紀(jì)元，也象征著鼻咽癌的新療法為患者們帶來了希望與新生。

在今年6月召開的美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，JUPITER-02研究初次亮相即登頂這一全球頂級(jí)腫瘤領(lǐng)域?qū)W術(shù)大會(huì)，入選主會(huì)場(chǎng)“重磅研究摘要”（編號(hào)：LBA2），被認(rèn)為是本年度最重要、有望改變臨床診療實(shí)踐、具有轟動(dòng)性的研究成果之一。徐瑞華教授在ASCO年會(huì)的全體大會(huì)上對(duì)JUPITER-02研究結(jié)果進(jìn)行全球直播匯報(bào)，獲得廣泛關(guān)注。同時(shí)，JUPITER-02研究也是ASCO年會(huì)官方記錄中首個(gè)入選全體大會(huì)的本土創(chuàng)新藥物研究。

此次，JUPITER-02研究的期中分析結(jié)果以封面發(fā)表形式被SCI影響因子排名前20位的國(guó)際頂尖期刊收錄，再度彰顯出這項(xiàng)“中國(guó)學(xué)者+本土新藥”組合在國(guó)際臨床研究領(lǐng)域的引領(lǐng)地位。

“特瑞普利單抗聯(lián)合GP化療方案一線治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌有望改寫全球治療標(biāo)準(zhǔn)?！?b>徐瑞華教授表示，“JUPITER-02研究承載著我們致力于攻克中國(guó)高發(fā)腫瘤的使命。隨著中國(guó)科技創(chuàng)新實(shí)力的提升，期待有越來越多的中國(guó)方案能夠引領(lǐng)世界癌癥治療的標(biāo)準(zhǔn)?！?/p>

JUPITER-02研究期中分析結(jié)果顯示：

• 與安慰劑聯(lián)合化療組相比，特瑞普利單抗聯(lián)合化療組的無進(jìn)展生存期（PFS）顯著延長(zhǎng)（11.7個(gè)月 vs. 8.0個(gè)月，HR = 0.52 ，p = 0.0003），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低48%；
• 各關(guān)鍵亞組的分析發(fā)現(xiàn)，在特瑞普利單抗聯(lián)合化療組均能觀察到PFS改善；
• 截至期中分析后9個(gè)月，中位總生存期（OS）仍未成熟，但觀察到與安慰劑聯(lián)合化療組相比，特瑞普利單抗聯(lián)合化療組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低40%（HR = 0.603，p= 0.0462）；

研究結(jié)論認(rèn)為，相比安慰劑聯(lián)合化療，特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌可獲得更長(zhǎng)的PFS，且安全性可管理。

鼻咽癌是一種起源于鼻咽部黏膜上皮的惡性腫瘤，2020年全球鼻咽癌新發(fā)病例數(shù)約為133,000例^[1]，中國(guó)南方和東南亞地區(qū)高發(fā)^[2]。約10%鼻咽癌患者經(jīng)調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）±化療后出現(xiàn)局部、區(qū)域復(fù)發(fā)，4%-10%初診和15%-30%根治性治療后鼻咽癌出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移^[3]。疾病負(fù)擔(dān)仍然明顯，雖然復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案為含鉑雙藥化療^[4]，但其持續(xù)緩解時(shí)間往往不足6個(gè)月^[5]。亟需由新的治療方案來打破治療瓶頸。

鑒于這一嚴(yán)峻的現(xiàn)實(shí)和晚期鼻咽癌患者未被滿足的臨床需求，自2016年起，徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)就與君實(shí)生物合作，大膽嘗試新興免疫療法與傳統(tǒng)化療相結(jié)合的創(chuàng)新型臨床方案，迅速推動(dòng)晚期鼻咽癌領(lǐng)域的治療變革。從Ib/II期的小樣本量探索性研究（NCT02915432）、II期免疫單藥二線及后線治療研究（POLARIS-02研究），再到首創(chuàng)全球規(guī)模最大的“免疫治療+化療”國(guó)際多中心一線治療的JUPITER-02研究，經(jīng)過徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)和新藥研發(fā)人員的持續(xù)創(chuàng)新，JUPITER-02研究交出了一份漂亮的答卷。

JUPITER-02研究是一項(xiàng)旨在探索特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（RM-NPC）患者的療效和安全性的國(guó)際多中心（中國(guó)大陸、中國(guó)臺(tái)灣、新加坡）、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、III期臨床注冊(cè)研究（NCT03581786），研究自2018年11月至2019年10月間，在35家研究中心納入289例未接受過化療的RM-NPC患者，隨機(jī)（1:1）分配患者至特瑞普利單抗（240mg，Q3W）聯(lián)合GP化療（吉西他濱和順鉑）組（n=146）或安慰劑聯(lián)合GP化療組（n=143）接受治療，最多6個(gè)周期后，繼續(xù)分別接受特瑞普利單抗（Q3W）或安慰劑單藥維持治療，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展、或出現(xiàn)無法耐受的毒性、撤回知情同意或治療已達(dá)2年。

研究主要終點(diǎn)為盲態(tài)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（BIRC）根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的意向性分析（ITT）人群的無進(jìn)展生存期（PFS）。次要終點(diǎn)包括研究者評(píng)估的PFS、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）、疾病控制率（DCR）、總生存期（OS）和1年、2年P(guān)FS率及OS率和安全性。研究將在約130例PFS事件時(shí)執(zhí)行PFS的期中分析。

特瑞普利單抗聯(lián)合化療組的PFS顯著延長(zhǎng)，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低48%，生存獲益明顯

截至期中分析日（2020年5月30日），特瑞普利單抗聯(lián)合化療組的中位持續(xù)治療時(shí)間為38.7周，安慰劑聯(lián)合化療組為36周。

• 根據(jù)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)的評(píng)估，與安慰劑聯(lián)合化療組相比，特瑞普利單抗聯(lián)合化療組的PFS顯著延長(zhǎng)，中位PFS分別為11.7和8.0個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低48%（HR = 0.52 ，95％CI：0.36-0.74，雙側(cè)p = 0.0003）；
• 根據(jù)研究者的評(píng)估，特瑞普利單抗聯(lián)合化療組的PFS仍未成熟（NE vs 8.0個(gè)月，HR=0.41，95% CI 0.28-0.59；p<0.0001），疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降近60%；
• 根據(jù)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)的評(píng)估，特瑞普利單抗聯(lián)合化療組預(yù)估1年P(guān)FS率為49.4％，近半數(shù)患者超1年未發(fā)生疾病進(jìn)展，比安慰劑聯(lián)合化療組提高了21.5%，有更多患者獲益；
• 亞組分析顯示，不論性別、ECOG狀態(tài)、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、EB病毒載量情況以及PD-L1表達(dá)陰性或陽性，在特瑞普利單抗聯(lián)合化療組均能觀察到PFS改善。在PD-L1表達(dá)陰性亞組，相較安慰劑聯(lián)合化療組的6.0個(gè)月，特瑞普利單抗聯(lián)合化療組的中位PFS為11.0個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡HR為0.35（95% CI: 0.15–0.81）；

截至2021年2月18日（PFS期中分析后約9個(gè)月），特瑞普利單抗聯(lián)合化療組和安慰劑聯(lián)合化療組中位隨訪時(shí)間分別為17.9個(gè)月和17.4個(gè)月，中位OS仍未成熟，不過已觀察到特瑞普利單抗聯(lián)合治療組有總生存的獲益趨勢(shì)，其死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了40%。

特瑞普利單抗聯(lián)合化療組和安慰劑聯(lián)合化療組1年OS率分別為91.6％和87.1％，預(yù)估2年OS率分別為77.8%和63.3%，生存差異逐漸增大。

抗腫瘤活性方面，特瑞普利單抗聯(lián)合化療可顯著提高客觀緩解率，并獲得更為持久的緩解時(shí)間

根據(jù)BIRC的評(píng)估：相比安慰劑聯(lián)合化療組的66.4%，特瑞普利單抗聯(lián)合化療組的ORR為77.4%，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p=0.0335）；兩組的中位DoR分別為10.0個(gè)月vs 5.7個(gè)月（HR=0.5，p=0.0014），特瑞普利單抗聯(lián)合化療組的DoR延長(zhǎng)近1倍，獲得了更持久的緩解。

根據(jù)研究者的評(píng)估：特瑞普利單抗聯(lián)合化療組中位DoR仍未成熟，安慰劑聯(lián)合化療組為5.8個(gè)月，HR為0.37（95% CI: 0.24–0.56）。

安全性方面，特瑞普利單抗聯(lián)合化療組和安慰劑聯(lián)合化療組中≥3級(jí)治療期間出現(xiàn)的不良事件（TEAE）的發(fā)生率相似，分別為89.0％和89.5％，特瑞普利單抗聯(lián)合化療組未觀察到新的安全性信號(hào)。

值得一提的是，JUPITER-02研究是一項(xiàng)在中國(guó)、美國(guó)兩地同時(shí)注冊(cè)的III期臨床試驗(yàn)。該研究中納入的NPC患者均為亞洲人，其病理類型主要是非角化性癌（285/289，99%），此類型是亞洲的主要病理亞型，也是北美最常見的亞型。研究者認(rèn)為在JUPITER-02研究中觀察到的結(jié)果可以外推至西方人群，因?yàn)椴徽撛谥袊?guó)、東南亞還是西方國(guó)家，NPC最主要的病理亞型均為非角化性癌，在NPC的結(jié)局、生存獲益和指南推薦方面都十分相似。

今年第一季度，君實(shí)生物向中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）提交了特瑞普利單抗聯(lián)合化療用于晚期一線未接受過系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌適應(yīng)癥上市申請(qǐng)并獲得受理。而在海外商業(yè)化方面，君實(shí)生物也憑借在鼻咽癌治療領(lǐng)域的成果率先“出海”。2021年3月，基于一項(xiàng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予的突破性療法認(rèn)定（Breakthrough Therapy Designation），君實(shí)生物宣布向FDA滾動(dòng)提交特瑞普利單抗治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）。近日，F(xiàn)DA基于JUPITER-02研究的臨床證據(jù)授予特瑞普利單抗第二項(xiàng)突破性療法認(rèn)定，君實(shí)生物在9月1日宣布已完成向美國(guó)FDA滾動(dòng)提交關(guān)于特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑作為晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療和單藥用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌含鉑化療后的二線及以上治療的BLA。特瑞普利單抗成為首個(gè)向美國(guó)FDA提交上市申請(qǐng)的國(guó)產(chǎn)抗PD-1單抗，也標(biāo)志著君實(shí)生物向著“立足中國(guó)、布局全球”的戰(zhàn)略目標(biāo)邁出了重要的一步。

君實(shí)生物高級(jí)副總裁姚盛博士表示：“JUPITER-02研究為患者帶來的切實(shí)的療效改善，多次受到全球權(quán)威學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的高度認(rèn)可，讓我們備受鼓舞。針對(duì)國(guó)人未被滿足的治療需求開發(fā)新藥和新的臨床方案，是我們中國(guó)學(xué)者和本土創(chuàng)新藥企的責(zé)任。君實(shí)生物將繼續(xù)遵循‘立足中國(guó)、布局全球’的戰(zhàn)略，為中國(guó)高發(fā)腫瘤的治療探索新的方向，為世界臨床研究貢獻(xiàn)中國(guó)創(chuàng)新力量。我們也將積極推進(jìn)特瑞普利單抗在中國(guó)、美國(guó)和其他國(guó)家的商業(yè)化進(jìn)程，造福更多鼻咽癌患者?！?/p>

綜上，JUPITER-02研究提示，與單純GP化療方案相比，特瑞普利單抗聯(lián)合GP化療一線治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性非角化性NPC患者可獲得更優(yōu)的PFS、OS、ORR以及DoR，且治療方案的安全性可管理。特瑞普利單抗聯(lián)合GP化療有望成為RM-NPC患者一線治療的新的標(biāo)準(zhǔn)方案。

參考文獻(xiàn)：

關(guān)于特瑞普利單抗注射液（拓益^®）

特瑞普利單抗注射液（拓益^®）作為我國(guó)批準(zhǔn)上市的首個(gè)國(guó)產(chǎn)以PD-1為靶點(diǎn)的單抗藥物，獲得國(guó)家科技重大專項(xiàng)項(xiàng)目支持。本品獲批的第一個(gè)適應(yīng)癥為用于既往接受全身系統(tǒng)治療失敗的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。2020年12月，特瑞普利單抗成功通過國(guó)家醫(yī)保談判，被納入新版醫(yī)保目錄。2021年2月，特瑞普利單抗獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療失敗的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的治療。2021年4月，特瑞普利單抗獲得NMPA批準(zhǔn)，用于含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的治療。此外，特瑞普利單抗還獲得了《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）黑色素瘤診療指南》、《CSCO頭頸部腫瘤診療指南》、《CSCO尿路上皮癌診療指南》和《CSCO鼻咽癌診療指南》推薦。

2021年2月，特瑞普利單抗聯(lián)合順鉑和吉西他濱用于局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲得NMPA受理。2021年3月，特瑞普利單抗用于晚期黏膜黑色素瘤的一線治療被國(guó)家藥監(jiān)局納入突破性治療藥物程序。2021年7月，特瑞普利單抗聯(lián)合含鉑化療一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲得NMPA受理。在國(guó)際化布局方面，特瑞普利單抗在美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的第一項(xiàng)上市申請(qǐng)（BLA）已完成提交，特瑞普利單抗也是首個(gè)向FDA提交BLA的國(guó)產(chǎn)抗PD-1單抗。目前，特瑞普利單抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤領(lǐng)域獲得FDA授予2項(xiàng)突破性療法認(rèn)定、1項(xiàng)快速通道認(rèn)定和3項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定。

特瑞普利單抗自2016年初開始臨床研發(fā)，至今已在全球開展了覆蓋超過15個(gè)適應(yīng)癥的30多項(xiàng)臨床研究，積極探索本品在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、膽管癌、乳腺癌、腎癌等適應(yīng)癥的療效和安全性，與國(guó)內(nèi)外領(lǐng)先創(chuàng)新藥企的聯(lián)合療法合作也在進(jìn)行當(dāng)中，期待讓更多中國(guó)以及其它國(guó)家的患者獲得國(guó)際先進(jìn)水平的腫瘤免疫治療。

關(guān)于君實(shí)生物

君實(shí)生物（688180.SH，1877.HK）成立于2012年12月，是一家以創(chuàng)新為驅(qū)動(dòng)，致力于創(chuàng)新療法的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化的生物制藥公司。公司具有由44項(xiàng)在研產(chǎn)品組成的豐富的研發(fā)管線，覆蓋五大治療領(lǐng)域，包括惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、慢性代謝類疾病、神經(jīng)系統(tǒng)類疾病以及感染性疾病。

憑借蛋白質(zhì)工程核心平臺(tái)技術(shù)，君實(shí)生物身處國(guó)際大分子藥物研發(fā)前沿，獲得了首個(gè)國(guó)產(chǎn)抗PD-1單克隆抗體NMPA上市批準(zhǔn)、國(guó)產(chǎn)抗PCSK9單克隆抗體NMPA臨床申請(qǐng)批準(zhǔn)、全球首個(gè)治療腫瘤抗BTLA阻斷抗體在中國(guó)NMPA和美國(guó)FDA的臨床申請(qǐng)批準(zhǔn)，在中美兩地進(jìn)行I期臨床研究。2020年，君實(shí)生物還與國(guó)內(nèi)科研機(jī)構(gòu)攜手抗疫，共同開發(fā)的JS016已作為國(guó)內(nèi)首個(gè)抗新冠病毒單克隆中和抗體進(jìn)入臨床試驗(yàn)，目前已在全球超過12個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲得緊急使用授權(quán)，用本土創(chuàng)新為中國(guó)和世界疾病預(yù)防控制貢獻(xiàn)力量。目前君實(shí)生物在全球擁有兩千五百多名員工，分布在美國(guó)舊金山和馬里蘭，中國(guó)上海、蘇州、北京和廣州。

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