開(kāi)啟肺癌靶向HER2 ADC治療新時(shí)代

基于DESTINY-Lung02和DESTINY-Lung05的研究結(jié)果，德曲妥珠單抗為既往經(jīng)治的晚期HER2突變肺癌患者帶來(lái)具有臨床意義的改善

上海2024年10月14日 /美通社/ -- 2024年10月9日，由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的優(yōu)赫得^®（英文商品名：Enhertu^® ，通用名：注射用德曲妥珠單抗）獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局附條件批準(zhǔn)，用于治療存在HER2（ERBB2）激活突變且既往接受過(guò)至少一種系統(tǒng)治療的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者，標(biāo)志著我國(guó)HER2突變晚期NSCLC正式步入了精準(zhǔn)治療時(shí)代。

德曲妥珠單抗是一款獨(dú)特設(shè)計(jì)靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物 (ADC)，在多個(gè)腫瘤治療中具有巨大潛力。德曲妥珠單抗于2023年2月在中國(guó)首次獲批上市，不到2年時(shí)間，已接連獲批了單藥治療既往接受過(guò)抗HER2藥物治療的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者；或既往在轉(zhuǎn)移性階段接受過(guò)至少一種系統(tǒng)治療的，或在輔助化療期間或完成輔助化療之后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的HER2低表達(dá)（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）晚期乳腺癌患者以及單藥治療既往接受過(guò)兩種或兩種以上治療方案的HER2陽(yáng)性晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者。本次是該藥物在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市的第四個(gè)適應(yīng)癥，而且是國(guó)內(nèi)首個(gè)且唯一*獲批用于治療HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌的ADC藥物，正式開(kāi)啟了中國(guó)肺癌ADC治療時(shí)代，將為HER2突變的晚期肺癌患者帶來(lái)更好的生存獲益。

此次附條件批準(zhǔn)是基于DESTINY-Lung02和DESTINY-Lung05 II期臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果。該適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于開(kāi)展的確證性試驗(yàn)的臨床獲益。DESTINY-Lung02試驗(yàn)招募了來(lái)自包括日本、韓國(guó)和中國(guó)臺(tái)灣等地區(qū)既往接受過(guò)治療的 HER2 突變轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，評(píng)估德曲妥珠單抗5.4mg/kg治療這類患者的療效。經(jīng)盲法獨(dú)立中央審查（BICR）評(píng)估的客觀緩解率（ORR）為49.0%（95% CI: 39.0, 59.1），中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為16.8個(gè)月（95% CI: 6.4, NE），中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為9.9個(gè)月（95% CI: 7.4, NE），中位總生存期（OS）為19.5個(gè)月（95% CI: 13.6, NE）。

DESTINY-Lung05是一項(xiàng)在中國(guó)開(kāi)展的開(kāi)放性、單臂、多中心的DESTINY-Lung02橋接研究，共納入72例晚期經(jīng)治HER2突變非小細(xì)胞肺癌患者。經(jīng)獨(dú)立中心審查（ICR）評(píng)估的客觀緩解率（ORR）為58.3%（95% CI: 46.1，69.8），證實(shí)了德曲妥珠單抗治療中國(guó)HER2突變的晚期肺癌患者與全球總體人群的獲益趨勢(shì)一致，且在DESTINY-Lung02和DESTINY-Lung05臨床試驗(yàn)中均未發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題。

此前，基于DESTINY-Lung02的積極結(jié)果，德曲妥珠單抗已先后獲得美國(guó)、日本和歐盟等45個(gè)國(guó)家的批準(zhǔn)，用于治療HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者，也是全球首個(gè)針對(duì)該類型患者的靶向藥物，并獲得美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南和中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南的一致推薦^[1]_,[2],[3]。

肺癌是位居我國(guó)發(fā)病率和死亡率第一的惡性腫瘤^[4]，雖然近幾年來(lái)靶向和免疫治療顯著改善了肺癌患者的生存期，但仍有一部分患者無(wú)法從中獲益。在中國(guó)，每年有超過(guò)一百萬(wàn)人確診肺癌，占全球肺癌患者的40%以上，其中大多數(shù)患者確診時(shí)已是晚期^[5],[6],[7]，約有2%-4%的非小細(xì)胞肺癌患者存在HER2突變^[8],[9]，在ADC療法面世之前，化療或免疫治療對(duì)HER2突變非小細(xì)胞肺癌的療效十分有限，與其他常見(jiàn)突變（如EGFR/ALK/ROS1）的NSCLC患者相比，HER2突變患者的整體療效和預(yù)后都更差。 此外，精準(zhǔn)診斷是精準(zhǔn)治療的重要前提，只有精確識(shí)別出肺癌中的HER2變異，才能讓HER2突變的肺癌患者獲益于靶向HER2 ADC藥物。因此，及早開(kāi)展HER2精準(zhǔn)檢測(cè)對(duì)于HER2突變NSCLC的診斷和治療具有重要意義?！吨袊?guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌診療指南(2024版)》推薦對(duì)不可手術(shù)的III期和IV期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行HER2基因的突變和擴(kuò)增檢測(cè)，這一推薦進(jìn)一步凸顯了HER2檢測(cè)在肺癌診療中的重要性。

DESTINY-Lung05研究的主要研究者、吉林省癌癥中心主任、吉林省肺癌診療中心主任、國(guó)際肺癌聯(lián)盟（IASLC）罕見(jiàn)腫瘤專委會(huì)委員程穎教授表示："在中國(guó)，盡管近年來(lái)非小細(xì)胞肺癌的治療已取得了許多突破，但 HER2 突變肺癌患者的治療選擇卻很少，而且尚未有針對(duì)這類型突變的藥物。德曲妥珠單抗肺癌適應(yīng)癥的獲批能為這類患者提供至關(guān)重要的新型靶向治療。"

廣東省人民醫(yī)院首席專家、廣東省肺癌研究所名譽(yù)所長(zhǎng)吳一龍教授表示："HER2基因突變?cè)诜伟┗颊咧须m然是一個(gè)少見(jiàn)的靶點(diǎn)，但肺癌是中國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，所以這部分患者也是一個(gè)不小的群體，他們的診療需求同樣亟需滿足。德曲妥珠單抗新適應(yīng)證的獲批，打破了過(guò)往HER2突變非小細(xì)胞肺癌無(wú)個(gè)性精準(zhǔn)治療方案的瓶頸，對(duì)于改善我國(guó)HER2突變非小細(xì)胞肺癌患者的生存狀態(tài)有重大的意義，加之HER2的精準(zhǔn)檢測(cè)作為治療前提，相信這部分患者定能從中獲益。"

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院山西醫(yī)院總院長(zhǎng)、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院院長(zhǎng)助理、內(nèi)科主任王潔教授表示："由于HER2突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌中較為罕見(jiàn)，過(guò)往尚未有針對(duì)性的精準(zhǔn)治療藥物，患者以化療、免疫治療為主，但收效甚微。如今在肺癌診療中，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）已成為繼靶向、免疫治療之后的熱點(diǎn)，德曲妥珠單抗新適應(yīng)癥的獲批也標(biāo)志著肺癌領(lǐng)域ADC藥物治療時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨，切實(shí)讓這部分患者獲益。同時(shí)，HER2突變的精準(zhǔn)檢測(cè)尤為重要，在疾病診療早期進(jìn)行基因檢測(cè)，以便于盡早制定合適的個(gè)性化治療策略。"

阿斯利康全球高級(jí)副總裁、阿斯利康中國(guó)總經(jīng)理、阿斯利康中國(guó)腫瘤業(yè)務(wù)總經(jīng)理賴明隆表示：" 很高興看到德曲妥珠單抗肺癌適應(yīng)癥的獲批，這意味著我們?yōu)橹袊?guó)肺癌領(lǐng)域正式開(kāi)啟了ADC治療時(shí)代。阿斯利康作為腫瘤治療領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，秉持著‘以患者為中心'的初心，在中國(guó)發(fā)病率和死亡率均位居首位的肺癌領(lǐng)域，通過(guò)自主研發(fā)、合作開(kāi)發(fā)、聯(lián)合研究、全球授權(quán)合作的方式不斷為肺癌患者提供更多且更優(yōu)的治療方案。同時(shí)，我們也積極攜手各類合作伙伴，構(gòu)建‘篩、診、治、管'肺癌全病程管理模式，并發(fā)揮跨國(guó)企業(yè)的國(guó)際橋梁作用，讓中國(guó)創(chuàng)新模式、中國(guó)專家和中國(guó)經(jīng)驗(yàn)逐步走向國(guó)際舞臺(tái)，并成為推動(dòng)全球肺癌診療變革的關(guān)鍵力量。"

關(guān)于HER2突變非小細(xì)胞肺癌

肺癌是全球男性和女性群體中最常見(jiàn)的癌癥^[6]，每年約有 250 萬(wàn)人被確診為肺癌，其中 80%-85% 的患者是非小細(xì)胞肺癌。轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的治療預(yù)后很差，只有約9%的患者可以活過(guò)五年以上^[7]。

在中國(guó)，肺癌是發(fā)病率最高的癌癥，2022年新發(fā)病例超過(guò)一百萬(wàn)例。肺癌也是癌癥致死的主要原因，2022年的死亡病例超過(guò)73.3萬(wàn)^[9]。

HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長(zhǎng)蛋白，表達(dá)于多種腫瘤表面。某些HER2基因改變（稱為HER2突變）已在非鱗非小細(xì)胞肺癌患者中確定為獨(dú)特的分子靶點(diǎn)，約有2%-4%的肺癌患者會(huì)出現(xiàn)這種突變^[7,9]。雖然HER2基因會(huì)在一些患者中發(fā)生突變，但更常見(jiàn)于年輕的、女性和從未吸煙的非小細(xì)胞肺癌患者^[10]。HER2基因突變與癌細(xì)胞生長(zhǎng)和不良預(yù)后分別有關(guān)，且腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高^[11]。下一代測(cè)序（NGS）已用于檢測(cè)HER2（ERBB2）突變^[12]。

關(guān)于DESTINY-Lung02

DESTINY-Lung02是一項(xiàng)全球隨機(jī)對(duì)照II期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估德曲妥珠單抗治療HER2突變不可切除和/或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的安全性和療效，這些患者在接受至少一種治療方案（必須包含鉑類化療）期間或之后發(fā)生疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展?；颊甙?:1隨機(jī)分配德曲妥珠單抗5.4mg/kg(n=102)或6.4mg/kg(n=50)。

該臨床試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)是經(jīng)BICR評(píng)估的的ORR。次要終點(diǎn)包括由研究者以及BICR評(píng)估的疾病控制率（DCR）、DoR、PFS、OS和安全性。DESTINY-Lung02試驗(yàn)在亞洲、歐洲、大洋洲和北美多地招募了152名患者。有關(guān)試驗(yàn)的更多信息，請(qǐng)?jiān)L問(wèn)ClinicalTrials.gov。

關(guān)于DESTINY-Lung05

DESTINY-Lung05是一項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的開(kāi)放標(biāo)簽、單臂II期臨床試驗(yàn)，評(píng)估德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在HER2突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中的安全性和有效性，這些患者在接受至少一種治療方案期間或之后發(fā)生疾病進(jìn)展。

該臨床試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)為經(jīng)ICR評(píng)估的ORR，次要終點(diǎn)為經(jīng)研究者評(píng)估的ORR，以及ICR和研究者評(píng)估的DoR、DCR、PFS和安全性。DESTINY-Lung05在中國(guó)多個(gè)研究中心招募了72名患者，有關(guān)試驗(yàn)的更多信息，請(qǐng)?jiān)L問(wèn)ClinicalTrials.gov。

關(guān)于德曲妥珠單抗

德曲妥珠單抗是一種靶向HER2的ADC，采用第一三共專有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計(jì)，是第一三共腫瘤產(chǎn)品組合中領(lǐng)先的ADC，也是阿斯利康A(chǔ)DC科學(xué)平臺(tái)中最先進(jìn)的項(xiàng)目。德曲妥珠單抗由人源化抗HER2單克隆抗體通過(guò)穩(wěn)定的可裂解四肽連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑（喜樹(shù)堿類衍生物DXd）連接組成。

基于DESTINY-Breast03臨床試驗(yàn)結(jié)果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在超過(guò)65個(gè)國(guó)家及地區(qū)被批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽(yáng)性(IHC 3+或原位雜交 [ISH]+)乳腺癌成人患者，這些患者既往在轉(zhuǎn)移階段亦或在新輔助或輔助療法期間（在治療期間或完成治療后六個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)）接受過(guò)基于抗HER2的治療方案。

基于DESTINY-Breast04臨床試驗(yàn)結(jié)果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在超過(guò)65個(gè)國(guó)家及地區(qū)被批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)（IHC 1+或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者，這些患者既往在轉(zhuǎn)移階段接受過(guò)一種系統(tǒng)治療，或在輔助化療期間或完成后六個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。

基于DESTINY-Lung02和/或DESTINY-Lung05臨床試驗(yàn)的結(jié)果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）已在全球超過(guò)45個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于治療使用經(jīng)當(dāng)?shù)鼗虻貐^(qū)批準(zhǔn)的檢測(cè)方法檢測(cè)到存在HER2（ERBB2）激活突變且既往接受過(guò)至少一種系統(tǒng)治療的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。該適應(yīng)癥在美國(guó)的后續(xù)批準(zhǔn)取決于確證試驗(yàn)中對(duì)臨床獲益的驗(yàn)證和描述。

基于DESTINY-Gastric01、DESTINY-Gastric02和/或DESTINY-Gastric06試驗(yàn)的結(jié)果，德曲妥珠單抗（6.4mg/kg）已在全球超過(guò)45個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于治療接受過(guò)以德曲妥珠單抗為基礎(chǔ)治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處腺癌成人患者。在中國(guó)，該適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)，將取決于正在進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照確證臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C明該人群的獲益。

基于DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01和DESTINY-CRC02的試驗(yàn)結(jié)果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療HER2陽(yáng)性（IHC 3+）的不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤成人患者，這些患者之前接受過(guò)全身治療，并且沒(méi)有滿意的后續(xù)替代治療方案。在美國(guó)持續(xù)批準(zhǔn)該適應(yīng)癥可能取決于確證性試驗(yàn)中臨床獲益的驗(yàn)證和描述。

關(guān)于德曲妥珠單抗臨床研發(fā)計(jì)劃

評(píng)估德曲妥珠單抗單藥在多種HER2靶向癌癥中的療效和安全性的全面研發(fā)計(jì)劃正在全球范圍內(nèi)進(jìn)行，聯(lián)合免疫治療等其他抗腫瘤治療的試驗(yàn)也在進(jìn)行中。

關(guān)于與第一三共的合作

2019年3月，阿斯利康和第一三共達(dá)成全球合作，在除日本以外的市場(chǎng)（第一三共在日本擁有獨(dú)家代理權(quán)）共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化德曲妥珠單抗（靶向HER2的ADC藥物）、2020年7月雙方再次就共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化datopotamab deruxtecan（靶向TROP2的ADC藥物）達(dá)成合作。第一三共負(fù)責(zé)德曲妥珠單抗和datopotamab deruxtecan的生產(chǎn)和供應(yīng)。

關(guān)于阿斯利康在腫瘤領(lǐng)域的研究

阿斯利康正引領(lǐng)著腫瘤領(lǐng)域的一場(chǎng)革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學(xué)探索腫瘤領(lǐng)域的復(fù)雜性，發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。

阿斯利康的腫瘤業(yè)務(wù)專注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病，通過(guò)持續(xù)不斷的創(chuàng)新，阿斯利康已經(jīng)建立了領(lǐng)先全行業(yè)的多元化產(chǎn)品組合和渠道，持續(xù)推動(dòng)醫(yī)療實(shí)踐變革，改變患者體驗(yàn)。

阿斯利康的愿景旨在重新定義癌癥治療，以期未來(lái)終結(jié)癌癥這一致死之因。

聲明：

1.本文涉及未在中國(guó)獲批的產(chǎn)品或適應(yīng)癥，阿斯利康不推薦任何未被批準(zhǔn)的藥品使用。

2. *截至目前獲批為止，在中國(guó)是唯一 

參考文獻(xiàn) 

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