上海2024年6月3日 /美通社/ -- 詳細的DESTINY-Breast06 III 期試驗積極結果顯示，優(yōu)赫得（英文商品名：Enhertu，通用名：德曲妥珠單抗）在 HR 陽性、HER2 低表達（IHC 1+ 或 2+/ISH-）轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，無進展生存期與標準化療相比具有統(tǒng)計學和臨床意義的顯著改善，并且對整個試驗人群（HER2 低表達和 HER2-ultralow [定義為IHC 0伴有膜染色] ，經(jīng)過一線或多線內(nèi)分泌治療）亦有相似的顯著改善。
這些試驗結果已在正在召開的美國臨床腫瘤學會年會（ASCO年會）上以口頭報告形式公布(摘要編號 #LBA1000）。
德曲妥珠單抗是由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化的一款獨特設計靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物(ADC)。
DESTINY-Breast06 試驗的初步分析結果顯示，按盲法獨立中央審查 (BICR) 測量，德曲妥珠單抗與化療相比使HER2低表達患者疾病進展或死亡率降低38%，（風險比 [HR]=0.62；95% 置信區(qū)間 [CI]:0.51-0.74；p<0.0001）。相比于化療的8.1個月中位無進展生存期，德曲妥珠單抗的中位無進展生存期達到13.2個月。
按盲法獨立中央審查 (BICR) 測量，德曲妥珠單抗在整個試驗人群中有類似的表現(xiàn)，相比于化療，德曲妥珠單抗使疾病進展以及死亡率降低了37%，與化療的8.1個月中位無進展生存期相比，德曲妥珠單抗的中位無進展生存期達到13.2個月，（風險比 [HR]=0.63；95% 置信區(qū)間 [CI]:0.53-0.75；p<0.0001）。
預先指定的亞組分析顯示，在HER2 低表達患者和 HER2-ultralow患者中具有臨床意義的無進展生存期改善是一致的。在HER2-ultralow患者中，德曲妥珠單抗使疾病進展以及死亡案例與化療相比降低了22%，與化療的8.3個月中位無進展生存期相比，德曲妥珠單抗的中位無進展生存期達到13.2個月（風險比 [HR]=0.78；95% 置信區(qū)間 [CI]:0.50-1.21）。
意大利米蘭大學醫(yī)學院醫(yī)學博士、博士、歐洲腫瘤研究所早期藥物開發(fā)部門主管兼本臨床試驗的主要研究者Giuseppe Curigliano教授指出："內(nèi)分泌療法在HR陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的早期治療中被廣泛使用，但在經(jīng)過一線或多線治療后，患者從進一步的內(nèi)分泌治療中獲得的療效往往有限。DESTINY-Breast06的中位無進展生存期超過一年，這表明德曲妥珠單抗可以成為HER2低表達和HER2-ultralow在轉(zhuǎn)移性腫瘤患者內(nèi)分泌治療后的一種新的治療標準。"
阿斯利康全球執(zhí)行副總裁、腫瘤研發(fā)負責人 Susan Galbraith 表示：" DESTINY-Breast06代表了我們針對HR陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一種治療模式上的轉(zhuǎn)變。這些結果進一步強化了德曲妥珠單抗在更早線治療中改善療效的潛力，并且可用于更廣泛的HER2表達乳腺癌患者，而這些患者以前從未有接受HER2靶向療法的機會。"
第一三共全球研發(fā)負責人Ken Takeshita表示："作為一種HER2 靶向藥物，德曲妥珠單抗繼續(xù)在多種不同類型的癌癥中取得開創(chuàng)性的成果。DESTINY-Breast06的這些最新結果表明，即使在HER2表達水平很低的腫瘤中，德曲妥珠單抗也展現(xiàn)出了有臨床意義的結果，這表明它可能在治療各種HER2表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中發(fā)揮重要作用。"
在HER2低表達患者中，德曲妥珠單抗的客觀緩解率（ORR）為56.5%，對比化療的為32.2%。在整個試驗人群中，德曲妥珠單抗的客觀緩解率為57.3%，對比化療的為31.2%；在HER2-ultralow患者中，德曲妥珠單抗的客觀緩解率為61.8%，對比化療的為26.3%。德曲妥珠單抗治療組的13名患者出現(xiàn)了完全緩解，其中包括9名HER2低表達患者。在HER2-ultralow 亞組中，德曲妥珠單抗治療組有4名患者完全緩解?；熃M未出現(xiàn)完全緩解。
DESTINY-Breast06 主要研究結果摘要
HER2 低表達 （IHC 1+ 或 2+/ISH-）i |
整體試驗人群 HER2 低表達和 HER2-ultralow |
HER2-ultralow [定義為IHC 0伴有膜染色i |
||||
德曲妥珠單抗 (n=359) |
化療 (n=354) |
德曲妥珠單抗 (n=436) |
化療 (n=430) |
德曲妥珠單抗 (n=76) |
化療 (n=76) |
|
無進展生存期（PFS）ii |
||||||
中位無進展生存期（單位：月） |
13.2 |
8.1 |
13.2 |
8.1 |
13.2 |
8.3 |
HR (95% CI) |
0.62 (0.51-0.74) |
0.63 (0.53-0.75) |
0.78 (0.50-1.21) |
|||
p-value |
p<0.0001 |
p<0.0001 |
--- |
|||
總體生存率（OS）iii |
||||||
HR (95% CI) |
0.83 (0.66-1.05) |
0.81 (0.65-1.00) |
0.75 (0.43-1.29) |
|||
p-value |
p=0.1181iv |
Not testedv |
--- |
|||
12個月總體生存率(%) |
87.6 |
81.7 |
87.0 |
81.1 |
84.0 |
78.7 |
客觀緩解率（ORR）ii,vi |
||||||
確認 ORR (%) (n)vii |
56.5 (203) |
32.2 (114) |
57.3 (250) |
31.2 (134) |
61.8 (47) |
26.3 (20) |
完全緩解(CR) (%) (n) |
2.5 (9) |
0 |
3.0 (13) |
0 |
5.3 (4) |
0 |
部分緩解(PR) (%) (n) |
54.0 (194) |
32.2 (114) |
54.4 (237) |
31.2 (134) |
56.6 (43) |
26.3 (20) |
疾病無變化(SD) (%) (n) |
34.8 (125) |
48.0 (170) |
33.9 (148) |
49.3 (212) |
28.9 (22) |
55.3 (42) |
中位緩解持續(xù)時間(DOR) （單位：月） |
14.1 |
8.6 |
14.3 |
8.6 |
14.3 |
14.1 |
PFS, 無進展生存期；HR 風險比；CI, 置信區(qū)間；OS: 總體生存率；ORR: 客觀緩解率；CR,完全緩解；PR, 部分緩解；SD, 疾病無變化；DOR 緩解持續(xù)時間 |
i根據(jù)IRT數(shù)據(jù)確定的HER2低表達狀態(tài)，以及根據(jù)中心實驗室數(shù)據(jù)確定的HER2-ultralow狀態(tài) |
ii由盲法獨立中心評審（BICR）評估 |
iii 中期總生存（OS）分析的成熟度低于40% |
iv統(tǒng)計學顯著性需要P值小于0.0046 |
v根據(jù)多重測試程序，沒有進行顯著性檢驗 |
vi客觀緩解率（ORR）是（完全緩解CR + 部分緩解PR）；ORR基于RECIST v1.1標準 |
vii應答時間需4周后確認 |
該項試驗中，每個治療組的患者之前接受過內(nèi)分泌治療種類的中位數(shù)為2種。在整個試驗人群中，14.9%的德曲妥珠單抗治療組患者（n=65）和19.2%的化療組患者（n=82）曾接受過一種內(nèi)分泌治療。試驗中沒有患者在轉(zhuǎn)移之后接受過化療治療。中位隨訪時間為 18.2 個月。截至2024年3月18日數(shù)據(jù)截止時，共有119名患者（14%）仍在接受治療，其中89名患者接受了德曲妥珠單抗治療，30名患者接受了化療。
德曲妥珠單抗的安全性與之前的乳腺癌臨床試驗一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全問題。在5%或更多接受德曲妥珠單抗治療的患者中，最常見的3級或更高級別的治療相關及治療中出現(xiàn)的不良事件是中性粒細胞減少癥(20.7%)、白細胞減少癥(6.9%)以及貧血(5.8%)。在接受德曲妥珠單抗治療的患者中，11.3%發(fā)生了經(jīng)獨立委員會裁定的藥物相關的間質(zhì)性肺病 (ILD)/肺炎。大多數(shù)ILD事件為低級別（1級[n=7；1.6%]；2級[n=36；8.3%]）。有3起3級ILD事件（0.7%），無4級事件，以及3起5級事件（0.7%）。
ASCO上德曲妥珠單抗的其它研究數(shù)據(jù)
DESTINY-Breast03更新結果
DESTINY-Breast03三期臨床試驗的最新總生存期（OS）結果顯示，在對既往接受過曲妥珠單抗治療的HER2陽性不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者進行了三年多的隨訪后，與恩美曲妥珠單抗（T-DM1）相比，德曲妥珠單抗繼續(xù)顯示出有臨床意義的生存期改善。
結果顯示，德曲妥珠單抗治療組的中位OS為52.6個月，而T-DM1為42.7個月（HR 0.73；95% CI：0.56-0.94）。
德曲妥珠單抗的安全性總體上仍處于可管理狀態(tài)，隨著隨訪時間的延長，未觀察到累積性毒性反應。研究結果將在2024年ASCO年會上公布（摘要號#1025）。
DESTINY-Breast07結果
DESTINY-Breast07 Ib/II期試驗的中期結果顯示，德曲妥珠單抗單獨或與其他抗癌療法聯(lián)用作為 HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線療法，具有良好的臨床活性。研究結果在 2024 年 ASCO 年會上做了口頭報告（摘要號#1009）。
結果顯示，德曲妥珠單抗的確診ORR為76.0%，德曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯(lián)合治療的確診ORR為84.0%。德曲妥珠單抗單藥治療的12個月PFS率為80.8%，德曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯(lián)合治療的12個月PFS率為89.4%。
德曲妥珠單抗單藥治療和與帕妥珠單抗聯(lián)合治療的安全性與每種療法的已知安全性一致。據(jù)報道，在德曲妥珠單抗單藥治療組和聯(lián)合治療組中，分別有7名患者（9.3%）和7名患者（14.0%）發(fā)生了ILD/肺炎。所有ILD事件均為3級或3級以下。
這些數(shù)據(jù)是德曲妥珠單抗作為HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療藥物的首批數(shù)據(jù)。正在進行中的DESTINY-Breast09 III期試驗的分析結果將進一步揭示在這類HER2陽性患者群體中的療效和安全性。
關于乳腺癌和HER2 表達水平
乳腺癌是第二大常見的癌癥，也是全球癌癥相關死亡的主要原因之一[1]。在全球范圍內(nèi)，2020年有超過200萬的乳腺癌患者，超過66.5萬例死亡[1]。雖然早期乳腺癌患者的生存率很高，但預計只有約 30% 的確診或進展為轉(zhuǎn)移性疾病的患者在確診后能夠存活五年[2]。
HER2是一種酪氨酸激酶受體生長促進蛋白，在多種類型的腫瘤表面表達，包括乳腺癌[3]。HER2高表達水平（IHC 3+ 或 2+/ISH+）的患者被歸類為 HER2 陽性，可用 HER2 靶向療法治療，約占所有乳腺癌的 15-20%[4]。從歷史上看，未被歸類為 HER2 陽性的腫瘤被歸類為 HER2 陰性[5]。
HR 陽性、HER2 陰性是最常見的乳腺癌亞型，約占所有乳腺癌的 70%[2]。盡管被歸類為HER2陰性，這些腫瘤中的許多仍然帶有一定程度的 HER2 表達。[5]據(jù)估計，大約 60-65% 的 HR 陽性、HER2 陰性乳腺癌為 HER2 低表達，另外 25% 可能是 HER2-ultralow。[6],[7]
內(nèi)分泌療法廣泛用于 HR 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的早期治療；然而，經(jīng)過二線治療后，內(nèi)分泌療法的進一步療效往往有限。[8]內(nèi)分泌療法后的當前標準治療是化療，但其反應率和療效較差。[8]-[11]
在根據(jù) DESTINY-Breast04 研究批準德曲妥珠單抗用于化療后的HER2 低表達轉(zhuǎn)移性乳腺癌之前，尚無專門針對 HER2 低表達患者的靶向療法獲批。目前尚無專門針對化療前HER2低表達患者或HER2-ultralow患者的靶向療法獲批。[12]
關于DESTINY-Breast06 研究
DESTINY-Breast06 是一項全球性、隨機、開放標簽的 III 期試驗，旨在評估德曲妥珠單抗 (5.4 mg/kg) 與研究者選擇的化療（卡培他濱、紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇）對 HR 陽性、HER2 低表達（IHC 1+ 或 2+/ISH-）或 HER2-ultralow（定義為IHC 0伴有膜染色）晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的療效和安全性。試驗中的患者未曾接受過晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的化療，或在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中接受過至少二線內(nèi)分泌治療。如果患者在轉(zhuǎn)移性階段中已經(jīng)接受了內(nèi)分泌療法聯(lián)合 CDK4/6 抑制劑一線治療，并且在開始一線治療后6個月內(nèi)病情進展；或者使用內(nèi)分泌治療作為輔助治療，并在24個月內(nèi)疾病復發(fā)，那么這類患者同樣符合條件。
主要終點是 HR 陽性、HER2 低表達患者群體的 PFS，由BICR測量。關鍵次要終點包括在整個試驗人群（HER2 低表達和 HER2 -ultralow）中按BICR（盲法獨立中心評審委員會）計算的 PFS、在HER2低表達患者人群中的OS，以及在整體試驗人群中的OS。其他次要終點包括客觀緩解率、緩解持續(xù)時間、首次后續(xù)治療或死亡時間、第二次后續(xù)治療或死亡時間以及安全性。
DESTINY-Breast06 在亞洲、歐洲、北美和南美的多個地點隨機招募了866名患者（HER2低表達組 713 名，HER2-ultralow組 153 名）。有關該試驗的更多信息，請訪問 ClinicalTrials.gov。
關于DESTINY-Breast03研究
DESTINY-Breast03是一項全球、頭對頭、隨機、開放標簽、關鍵性III期臨床試驗，評估德曲妥珠單抗（5.4 mg/kg）相較于T-DM1對于HER2陽性、既往接受過曲妥珠單抗和紫杉醇藥物治療的不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的安全性和有效性。DESTINY-Breast03主要療效終點是基于BICR評估的PFS。OS是關鍵次要療效結果指標。其他次要終點包括客觀緩解率、緩解持續(xù)時間、基于研究者評估的無進展生存期和安全性。
DESTINY-Breast03 在亞洲、歐洲、北美洲、澳大利亞和南美洲的多個研究中心招募了524 名患者。DESTINY-Breast03的主要研究結果發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》，更新的OS結果發(fā)表在《柳葉刀》。有關該試驗的更多信息，請訪問 ClinicalTrials.gov。
關于DESTINY-Breast07研究
DESTINY-Breast07是一項全球性、隨機、開放標簽的Ib/II期劑量探索和劑量擴展試驗，旨在探索德曲妥珠單抗單獨使用或與其他抗癌藥物聯(lián)合使用時對HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。
該研究包括兩個階段：劑量遞增階段和劑量擴展階段。劑量遞增階段入組了接受二線或后續(xù)治療的當?shù)卦u估為HER2陽性或晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者。劑量擴展階段入組了之前未接受過治療的HER2陽性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。
主要終點是安全性和耐受性，次要終點包含基于研究者評判的客觀緩解率及無進展生存期。
在亞洲、歐洲、北美洲、和南美洲的多個研究中心招募了244 名患者。有關該試驗的更多信息，請訪問 ClinicalTrials.gov。
關于德曲妥珠單抗
德曲妥珠單抗是一種 HER2 靶向ADC。德曲妥珠單抗采用第一三共專有的 DXd ADC技術設計而成，是第一三共腫瘤學產(chǎn)品組合中的領先ADC，也是阿斯利康ADC科學平臺中最先進的項目。德曲妥珠單抗由一種HER2單克隆抗體組成，通過穩(wěn)定的可裂解四肽連接子與拓撲異構酶-I抑制劑（喜樹堿類衍生物DXd）連接組成。
基于DESTINY-Breast03 試驗結果，德曲妥珠單抗 (5.4mg/kg) 已在60多個國家獲批，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性 (IHC 3+ 或IHC 2+/ISH+) 乳腺癌的成人患者，這些患者既往在轉(zhuǎn)移階段接受過一種（或一種以上）抗HER2的治療方案，或在新輔助或輔助療法期間及完成之后六個月內(nèi)出現(xiàn)疾病復發(fā)。
基于DESTINY-Breast04 試驗結果，德曲妥珠單抗 (5.4mg/kg) 已在超過60個國家獲批，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性 HER2 低表達(IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-) 乳腺癌的成人患者，這些患者既往在轉(zhuǎn)移階段接受過一種系統(tǒng)治療，或在輔助化療期間或完成后六個月內(nèi)出現(xiàn)疾病復發(fā)。
基于 DESTINY-Lung02 試驗結果，德曲妥珠單抗 (5.4mg/kg) 已在全球超過35個國家獲批，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌成人患者，這些患者的腫瘤通過當?shù)鼗虻貐^(qū)批準的檢測檢測到具有激活性 HER2 (ERBB2) 突變，并且已接受過系統(tǒng)性治療。美國是否繼續(xù)批準該適應癥可能取決于確認性試驗中臨床益處的驗證和描述。
基于DESTINY-Gastric01試驗和/或DESTINY-Gastric02 試驗的結果，德曲妥珠單抗(6.4mg/kg) 已在超過40個國家獲批，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2 陽性 (IHC 3+ 或 IHC 2+/ISH+) 胃腺癌或胃食管交界處 (GEJ) 腺癌成人患者，這些患者已接受過基于曲妥珠單抗的治療方案。
基于DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01 和 DESTINY-CRC02 試驗的結果，德曲妥珠單抗 (5.4 mg/kg) 已在美國獲批用于治療既往接受過系統(tǒng)治療且沒有其他有效治療方案的不可切除或轉(zhuǎn)移性 HER2 陽性 (IHC 3+) 實體瘤的成人患者。
關于德曲妥珠單抗臨床研發(fā)計劃
評估德曲妥珠單抗單藥在多種HER2靶向癌癥中的療效和安全性的全面研發(fā)計劃正在全球范圍內(nèi)進行。聯(lián)合免疫治療等其他抗腫瘤治療的試驗也在進行中。
關于與第一三共合作
2019年3月和2020年7月，第一三共與阿斯利康先后達成全球合作，在除日本以外的市場（第一三共擁有日本獨家代理權）共同開發(fā)和商業(yè)化德曲妥珠單抗和datopotamab deruxtecan。第一三共負責德曲妥珠單抗和datopotamab deruxtecan的生產(chǎn)和供應。
關于阿斯利康在乳腺癌領域的研究
在對乳腺癌生物學不斷深入了解的推動下，阿斯利康開始挑戰(zhàn)并重新定義當前的乳腺癌分類及治療的臨床治療模式，以提供給患者所需的更為精準而有效的治療方案。阿斯利康雄心勃勃，希望有朝一日可以消除乳腺癌這一致死病因。
阿斯利康研發(fā)了一系列已獲批或有望獲批的藥物，通過多種機制應對乳腺癌腫瘤微環(huán)境的生物多樣性。
憑借德曲妥珠單抗，一種靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物，阿斯利康和第一三共旨在改善既往經(jīng)治的HER2陽性和HER2低表達轉(zhuǎn)移性乳腺癌的結局，并正在探索其在更早線和新型乳腺癌中的治療潛力。
在HR陽性乳腺癌中，阿斯利康繼續(xù)通過基礎藥物氟維司群和戈舍瑞林改善預后，并旨在通過first-in-class AKT激酶抑制劑capivasertib 和新一代潛在新藥SERD camizestrant重塑HR陽性乳腺癌治療。阿斯利康還與第一三共合作，探索TROP2靶向的ADC datopotamab deruxtecan在此領域的潛力。
PARP抑制劑奧拉帕利是一種靶向治療選擇，已在遺傳性BRCA突變的早期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中進行了研究。 阿斯利康和默沙東持續(xù)探索奧拉帕利在早期乳腺癌中的潛力。
為了滿足三陰性乳腺癌患者對更多治療選擇的迫切需求，阿斯利康正在評估 datopotamab deruxtecan 單獨使用，以及與免疫藥物度伐利尤單抗、capivasertib 聯(lián)合化療和度伐利尤單抗與其他腫瘤藥物聯(lián)合使用，包括奧拉帕利和德曲妥珠單抗聯(lián)用的潛在效果。
阿斯利康在腫瘤領域的研究
阿斯利康正引領著腫瘤領域的一場革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學探索腫瘤領域的復雜性，發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。
阿斯利康專注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病，通過持續(xù)不斷的創(chuàng)新，阿斯利康已經(jīng)建立了行業(yè)領先的多元化的產(chǎn)品組合和管線，持續(xù)推動醫(yī)療實踐變革，改變患者體驗。
阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來攻克癌癥。
關于阿斯利康
阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科學至上的全球性生物制藥企業(yè)，專注于研發(fā)、生產(chǎn)及營銷處方類藥品，重點關注腫瘤、罕見病和生物醫(yī)藥，包括心血管、腎臟及代謝、呼吸及免疫。阿斯利康全球總部位于英國劍橋，業(yè)務遍布世界100多個國家，創(chuàng)新藥物惠及全球數(shù)百萬患者。
聲明
本文涉及研究中的部分藥品或其用法尚未在中國獲批適應癥，阿斯利康不推薦任何未被批準的藥品/適應癥的使用。
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