阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)的優(yōu)赫得在DESTINY-PanTumor02 II期試驗(yàn)總?cè)巳褐酗@示出37.1%的客觀緩解率
優(yōu)赫得是首個(gè)在HER2表達(dá)晚期實(shí)體瘤中顯示出廣泛活性的療法，目前尚無類似獲批的HER2靶向療法
DESTINY-CRC02 II期試驗(yàn)也證明了在既往經(jīng)治的HER2陽性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中具有積極的抗腫瘤活性和一致的安全性
上海2023年6月7日 /美通社/ -- 正在進(jìn)行中的 DESTINY-PanTumor02 II 期試驗(yàn)的中期分析的陽性結(jié)果表明，優(yōu)赫得（英文商品名：Enhertu，通用名：德曲妥珠單抗）在既往接受過治療的HER2表達(dá)晚期泛實(shí)體瘤患者中展現(xiàn)出具有臨床意義和持續(xù)緩解的能力。
相關(guān)結(jié)果在2023年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上以最新的口頭報(bào)告形式公布（摘要#LBA3000）。
德曲妥珠單抗是由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化的一款獨(dú)特設(shè)計(jì)靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物(ADC)。
研究者在中期分析中評(píng)估在該試驗(yàn)中，既往接受過治療（中位前線治療數(shù)為2）的HER2表達(dá)晚期實(shí)體瘤（包括膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和胰腺癌或使用德曲妥珠單抗治療的其他腫瘤）的患者顯示出確認(rèn)的客觀緩解率(ORR) 為37.1%。在中央實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)為HER2表達(dá)水平最高 [免疫組織化學(xué)（IHC）3+] 的患者中觀察到更大的緩解，其中德曲妥珠單抗的經(jīng)確認(rèn)ORR為 61.3%。在整個(gè)試驗(yàn)人群中，15名(5.6%)患者觀察到完全緩解 (CR)，84名 (31.5%)部分緩解(PR)，123名(46.1%)患者保持疾病穩(wěn)定。研究者評(píng)估的總體試驗(yàn)人群的疾病控制率(DCR)為68.2%。
在 DESTINY-PanTumor02 中獲得緩解的所有患者中，近一半 (49.6%) 在一年后仍保持緩解。在整個(gè)試驗(yàn)人群中，中位緩解持續(xù)時(shí)間 (DoR) 為11.8個(gè)月（95%置信區(qū)間 [CI] 9.8-NE），在IHC 3+表達(dá)的患者中DoR為22.1個(gè)月 (CI 9.3-NE)。
美國(guó)得克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心癌癥治療研究系主任兼該試驗(yàn)的首席研究員 Funda Meric-Bernstam博士表示：“DESTINY-PanTumor02 數(shù)據(jù)對(duì)于目前尚無獲批的 HER2靶向治療的HER2表達(dá)的泛實(shí)體瘤中展現(xiàn)令人振奮和持久的緩解率?；谶@些結(jié)果，德曲妥珠單抗有望使HER2表達(dá)晚期癌癥的特定患者受益，這些患者目前治療選擇有限并且可能面臨不良預(yù)后?！?/p>
阿斯利康首席醫(yī)療官兼腫瘤首席開發(fā)官Cristian Massacesi表示：“HER2是乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌的已知生物標(biāo)志物，但DESTINY-PanTumor02試驗(yàn)的數(shù)據(jù)證實(shí)HER2是一種適用于多個(gè)瘤種的生物標(biāo)志物。德曲妥珠單抗是首個(gè)在HER2表達(dá)的實(shí)體瘤中表現(xiàn)出廣泛活性的療法，目前尚無批準(zhǔn)該類HER2靶向療法。這些數(shù)據(jù)將支持我們與全球醫(yī)療監(jiān)管部門繼續(xù)探討，希望將德曲妥珠單抗惠及盡可能多的患者?！?/p>
第一三共腫瘤研發(fā)全球負(fù)責(zé)人Mark Rutstein博士表示：“DESTINY-PanTumor02試驗(yàn)中，將德曲妥珠單抗作為HER2表達(dá)晚期實(shí)體瘤的后線治療獲得緩解的患者中，有近一半在一年后仍保持緩解，展示了該款重要療法為需要新治療選擇的難治性腫瘤患者帶來獲益的潛力。該結(jié)果進(jìn)一步體現(xiàn)了德曲妥珠單抗這樣的抗體藥物偶聯(lián)物的重要作用，它提供了在存在高未滿足需求的領(lǐng)域潛在的創(chuàng)新解決方案以推進(jìn)當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療，并改善患者的結(jié)局。”
DESTINY-PanTumor02研究總結(jié)
療效測(cè)量 |
宮頸癌 |
子宮內(nèi)膜癌 |
卵巢癌 |
膽道癌 |
胰腺癌 |
膀胱癌 |
其他i |
所有患者 |
所有IHC表達(dá)水平ii |
||||||||
(n) |
40 |
40 |
40 |
41 |
25 |
41 |
40 |
267 |
確定ORR (%) |
50.0 % |
57.5 % |
45.0 % |
22.0 % |
4.0 % |
39.0 % |
30.0 % |
37.1 % |
完全緩解 (%) |
5.0 % |
17.5 % |
10.0 % |
2.4 % |
0 % |
2.4 % |
0 % |
5.6 % |
部分緩解(%) |
45.0 % |
40.0 % |
35.0 % |
19.5 % |
4.0 % |
36.6 % |
30.0 % |
31.5 % |
疾病穩(wěn)定 (%) |
30.0 % |
32.5 % |
35.0 % |
61.0 % |
68.0 % |
43.9 % |
60.0 % |
46.1 % |
疾病進(jìn)展 (%) |
17.5 % |
10.0 % |
17.5 % |
17.1 % |
28.0 % |
17.1 % |
7.5 % |
15.7 % |
無法評(píng)估 (%) |
2.5 % |
0 % |
2.5 % |
0 % |
0 % |
0 % |
2.5 % |
1.1 % |
12周疾病控制率iii (%) |
67.5 % |
80.0 % |
70.0 % |
65.9 % |
36.0 % |
70.7 % |
75.0 % |
68.2 % |
中位DoR (月) (95% CI) |
9.8 (4.2-NE) |
NR (9.9-NE) |
11.3 (4.1-NE) |
8.6 (2.1-NE) |
NR |
8.7 (4.3-11.8) |
NR (4.1-NE) |
11.8 (9.8-NE) |
IHC 3+ii |
||||||||
(n) |
8 |
13 |
11 |
16 |
2 |
16 |
9 |
75 |
確認(rèn) ORR (%) |
75.0 % |
84.6 % |
63.6 % |
56.3 % |
0.0 % |
56.3 % |
44.4 % |
61.3 % |
IHC 2+ii |
||||||||
(n) |
20 |
17 |
19 |
14 |
19 |
20 |
16 |
125 |
確認(rèn)ORR (%) |
40.0 % |
47.1 % |
36.8 % |
0.0 % |
5.3 % |
35.0 % |
18.8 % |
27.2 % |
BTC，膽道癌； CI，置信區(qū)間； DoR，持續(xù)緩解時(shí)間； IHC，免疫組織化學(xué)； NE，不可估計(jì)； NR，未達(dá)到； ORR，客觀緩解率
i乳房外佩吉特病、頭頸癌、口咽腫瘤和唾液腺癌的客觀緩解率
ii基于中央實(shí)驗(yàn)室HER2檢測(cè)的IHC；67 名患者的 IHC 1+ (n=25)、IHC 0 (n=30) 或經(jīng)過中央實(shí)驗(yàn)室測(cè)試IHC狀態(tài)未知 (n=12)
iii確認(rèn)完全緩解、確認(rèn)部分緩解或疾病穩(wěn)定。
德曲妥珠單抗的安全性與之前的臨床試驗(yàn)一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全問題。最常見的3級(jí)或更高級(jí)別治療相關(guān)的治療期間出現(xiàn)的緊急不良事件 (TEAEs) 是中性粒細(xì)胞減少癥 (19.1%)、貧血 (8.6%)、疲勞 (6.0%) 和血小板減少癥 (5.2%)。
在 DESTINY-PanTumor02 中，根據(jù)獨(dú)立裁決委員會(huì)評(píng)估20名患者(7.5%) 經(jīng)歷了與德曲妥珠單抗治療相關(guān)的間質(zhì)性肺病 (ILD) 或肺炎。大多數(shù) (6.7%) 為低級(jí)別（1 級(jí)或 2 級(jí)），觀察到 1 起 (0.4%) 3 級(jí)事件，無4級(jí)事件和1起 (0.4%) 5 級(jí)事件。
DESTINY-CRC02 初步結(jié)果支持5.4mg/kg作為德曲妥珠單抗治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的最佳劑量
DESTINY-CRC02 II期試驗(yàn)評(píng)估了德曲妥珠單抗5.4mg/kg和6.4mg/kg劑量在既往治療過的局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性（IHC 3+ 或 IHC 2+/[ISH]+）BRAF 野生型、RAS 野生型或 RAS 突變結(jié)直腸癌患者中的療效，相關(guān)結(jié)果在ASCO 年會(huì)上進(jìn)行了展示。
在主要終點(diǎn)分析中，由盲法獨(dú)立中央審查 (BICR) 評(píng)估5.4mg/kg和6.4mg/kg組患者的確認(rèn)ORR 分別為37.8% (95% CI 27.3-49.2) 和 27.5% (95% CI 14.6-43.9)。所有緩解 (n=42) 都是部分緩解，5.4mg/kg 組有40名 (48.8%) 患者以及6.4mg/kg組有 23 名 (57.5%) 患者疾病穩(wěn)定。在5.4mg/kg治療組中，與具有IHC 2+/ISH+ HER2狀態(tài)的患者（5.6% ORR（95% CI 0.1-27.3））相比，在具有最高HER2 表達(dá)水平 (IHC 3+) 的患者中觀察到更佳的療效 (46.9% ORR (95% CI 34.3-59.8))。在 5.4mg/kg 組中，無論 RAS 突變狀態(tài)如何（39.7% 有 RAS 突變；28.6% 無 RAS 突變）和在 5.4mg/kg 組中接受過 HER2 定向治療的患者(41.2%)，均觀察到了抗腫瘤療效。
德曲妥珠單抗還證明 5.4mg/kg (95% CI 4.2-8.1) 組和 6.4mg/kg (95% CI 3.7-NE) 組的中位DoR均為5.5個(gè)月，兩組中位隨訪時(shí)間分別為8.9個(gè)月和10.3個(gè)月。 5.4mg/kg 組的中位無進(jìn)展生存期 (PFS) 為5.8個(gè)月 (95% CI 4.6-7.0)，6.4mg/kg組為5.5個(gè)月 (95% CI 4.2-7.0)。5.4mg/kg 組的中位總生存期 (OS) 為13.4個(gè)月 (95% CI 12.5-16.8)，而 6.4mg/kg 組OS未達(dá)到 (95% CI 9.9-NE)。
在DESTINY-CRC02中觀察到的5.4mg/kg和6.4mg/kg劑量水平的安全性與德曲妥珠單抗的其他臨床試驗(yàn)一致，兩種劑量均未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。在接受德曲妥珠單抗 5.4mg/kg治療的患者中觀察到更佳的獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征，因此選擇其作為推薦劑量。 德曲妥珠單抗 6.4mg/kg與5.4mg/kg相比，3 級(jí)或更高級(jí)別治療相關(guān)的TEAE發(fā)生率在數(shù)值上更高。接受德曲妥珠單抗5.4mg/kg或6.4mg/kg的患者分別有41.0%和48.7%發(fā)生3 級(jí)或更高級(jí)別治療相關(guān)的TEAE。
在超過10%的患者中發(fā)生的最常見的3級(jí)或更高級(jí)別的TEAE是中性粒細(xì)胞減少癥（5.4mg/kg組為16.9%、6.4mg/kg組為28.2%）、貧血（5.4mg/kg組為9.6%、6.4mg/kg組為23.1%）和血小板減少癥 (5.4mg/kg組為6.0%; 6.4mg/kg組為12.8%)。獨(dú)立裁決委員會(huì)確認(rèn)有12例（5.4mg/kg 組 8.4%，6.4mg/kg 組 12.8%）治療相關(guān) ILD 或肺炎報(bào)告。大多數(shù) (5.4mg/kg: 8.4%, 6.4mg/kg: 10.2%) 是低級(jí)別（1級(jí)或2級(jí)），沒有觀察到3級(jí)、4級(jí)事件和觀察到一例5級(jí)事件（6.4mg/kg: 2.6%）.
HER2在實(shí)體瘤中的表達(dá)
HER2 是一種酪氨酸激酶受體生長(zhǎng)促進(jìn)蛋白，在全身各種組織細(xì)胞表面表達(dá)，參與正常細(xì)胞生長(zhǎng)[1,2] 。在某些癌癥中，HER2表達(dá)被放大或細(xì)胞具有激活突變[1,3] 。HER2蛋白過度表達(dá)可能是HER2基因擴(kuò)增的結(jié)果，通常與侵襲性疾病和不良預(yù)后有關(guān)[4]。
雖然 HER2靶向療法已用于治療乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌，但還需要更多研究來評(píng)估它們?cè)谥委熎渌磉_(dá) HER2 的腫瘤類型中的潛在作用[2,5,6]。
HER2 是膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和胰腺癌中的一種新興生物標(biāo)志物[3] 。由于在以上腫瘤類型中并不常規(guī)進(jìn)行檢測(cè)，因此可用的文獻(xiàn)有限。在這些實(shí)體瘤中，觀察到 HER2 過表達(dá) (IHC3+) 的發(fā)生率為1%至28%[7,8] 。對(duì)于某些HER2表達(dá)的實(shí)體瘤，特別是那些已經(jīng)進(jìn)展或難治性的實(shí)體瘤，對(duì)有效療法存在著未滿足需求，因?yàn)槟壳吧形传@批針對(duì)這些癌癥的HER2靶向療法[2,9]。
結(jié)直腸癌是全球第三大常見癌癥和第二大癌癥死亡原因，2020年全球確診患者超過190萬，死亡人數(shù)超過935,000[10]。大約25%的患者在診斷時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移性疾病，這意味著該疾病已經(jīng)擴(kuò)散至遠(yuǎn)處器官和大約50%的結(jié)直腸癌患者最終會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移[11] 。對(duì)于轉(zhuǎn)移性患者，大約2%至3%存在HER2過度表達(dá)[6,12]。
關(guān)于DESTINY-PanTumor02
DESTINY-PanTumor02 是一項(xiàng)全球性、多中心、多隊(duì)列、開放標(biāo)簽的 II 期試驗(yàn)，評(píng)估德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在既往接受過治療HER2表達(dá)腫瘤的療效和安全性，包括膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、胰腺癌和其他腫瘤。
DESTINY-PanTumor02的主要療效終點(diǎn)是由研究者評(píng)估確認(rèn)的 ORR。次要終點(diǎn)包括 DoR、疾病控制率、無進(jìn)展生存期、總生存期、安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)。
DESTINY-PanTumor02試驗(yàn)已在亞洲、歐洲和北美多地招募了267名患者。有關(guān)該試驗(yàn)的更多信息，請(qǐng)?jiān)L問ClinicalTrials.gov。
關(guān)于DESTINY-CRC02
DESTINY-CRC02 是一項(xiàng)全球性、隨機(jī)、雙臂、平行、多中心 II 期試驗(yàn)，評(píng)估兩種劑量（5.4mg/kg 或 6.4mg/kg）德曲妥珠單抗對(duì)既往接受過標(biāo)準(zhǔn)療法治療的局部晚期、不可切除或轉(zhuǎn)移性 HER2 陽性BRAF 野生型、或 RAS 野生型和 RAS 突變型的結(jié)直腸癌患者的療效和安全性。
試驗(yàn)分兩個(gè)階段進(jìn)行。在第一階段，患者 (n=80) 以 1:1 的比例隨機(jī)分配接受 5.4mg/kg 或 6.4mg/kg 的德曲妥珠單抗。在第二階段，額外的患者 (n=42) 被納入 5.4mg/kg 組。
主要終點(diǎn)是由 BICR 評(píng)估的確認(rèn) ORR。次要終點(diǎn)包括 DoR、DCR、研究者評(píng)估確認(rèn)的 ORR、臨床效益比、PFS、OS 和安全性。
DESTINY-CRC02 在亞洲、歐洲和北美的多個(gè)地點(diǎn)招募了122名患者。有關(guān)該試驗(yàn)的更多信息，請(qǐng)?jiān)L問ClinicalTrials.gov。
關(guān)于德曲妥珠單抗
德曲妥珠單抗是一款靶向HER2的ADC，采用第一三共專有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計(jì)，是第一三共腫瘤產(chǎn)品組合中的領(lǐng)先ADC，也是阿斯利康A(chǔ)DC科學(xué)平臺(tái)中最先進(jìn)的項(xiàng)目。德曲妥珠單抗由人源化抗HER2單克隆抗體通過穩(wěn)定的可裂解四肽連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑（喜樹堿類衍生物DXd）連接組成。
基于DESTINY-Breast03試驗(yàn)結(jié)果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在超過50個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌成人患者，這些患者既往在轉(zhuǎn)移階段接受過一種（或一種以上）抗HER2的治療方案，或在新輔助或輔助療法期間及完成之后六個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。
基于DESTINY-Breast04試驗(yàn)結(jié)果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在超過40個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌成人患者，這些患者既往在轉(zhuǎn)移階段接受過一種系統(tǒng)治療，或在輔助化療期間或完成后六個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。
基于DESTINY-Lung02 試驗(yàn)結(jié)果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在以色列獲得批準(zhǔn)，并在美國(guó)加速批準(zhǔn)中，用于治療患有不可切除或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的成人患者，經(jīng) FDA批準(zhǔn)的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其腫瘤具有激活的 HER2（ERBB2）突變，并且接受過既往的全身治療。在美國(guó)繼續(xù)批準(zhǔn)該適應(yīng)癥可能取決于確診試驗(yàn)中對(duì)臨床獲益的驗(yàn)證和描述。
基于DESTINY-Gastric01試驗(yàn)和/或DESTINY-Gastric02試驗(yàn)結(jié)果，德曲妥珠單抗（6.4mg/kg）在30多個(gè)國(guó)家被批準(zhǔn)用于治療患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性胃或胃食管交界處 (GEJ) 腺癌的成人患者，這些患者既往接受過基于曲妥珠單抗的治療方案。
關(guān)于德曲妥珠單抗臨床研發(fā)計(jì)劃
評(píng)估德曲妥珠單抗單藥在多種HER2靶向癌癥中的療效和安全性的全面研發(fā)計(jì)劃正在全球范圍內(nèi)進(jìn)行。聯(lián)合免疫治療等其他抗腫瘤治療的試驗(yàn)也在進(jìn)行中。
關(guān)于與第一三共合作
2019年3月，第一三共與阿斯利康達(dá)成全球合作，在除日本以外的市場(chǎng)（第一三共擁有日本獨(dú)家代理權(quán)）共同開發(fā)和商業(yè)化德曲妥珠單抗（靶向HER2 ADC），并于2020年7月雙方再次就共同開發(fā)和商業(yè)化datopotamab deruxtecan（DS-1062；靶向TROP2 ADC）達(dá)成合作。第一三共負(fù)責(zé)德曲妥珠單抗和datopotamab deruxtecan的生產(chǎn)和供應(yīng)。
關(guān)于阿斯利康在腫瘤領(lǐng)域的研究
阿斯利康正引領(lǐng)著腫瘤領(lǐng)域的一場(chǎng)革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學(xué)探索腫瘤領(lǐng)域的復(fù)雜性，發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。
阿斯利康專注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病，通過持續(xù)不斷的創(chuàng)新，阿斯利康已經(jīng)建立了行業(yè)領(lǐng)先的多元化的產(chǎn)品組合和管線，持續(xù)推動(dòng)醫(yī)療實(shí)踐變革，改變患者體驗(yàn)。
阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來攻克癌癥。
關(guān)于阿斯利康
阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科學(xué)至上的全球性生物制藥企業(yè)，專注于研發(fā)、生產(chǎn)及營(yíng)銷處方類藥品，重點(diǎn)關(guān)注腫瘤、罕見病和生物醫(yī)藥，包括心血管、腎臟及代謝、呼吸及免疫。阿斯利康全球總部位于英國(guó)劍橋，業(yè)務(wù)遍布世界100多個(gè)國(guó)家，創(chuàng)新藥物惠及全球數(shù)百萬患者。更多信息，請(qǐng)?jiān)L問www.astrazeneca.com。
聲明
本文涉及研究中的藥品用法尚未在中國(guó)獲批適應(yīng)癥，阿斯利康不推薦任何未被批準(zhǔn)的藥品使用。
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