德國(guó)殷格翰和印第安納波利斯2020年8月31日 /美通社/ -- 勃林格殷格翰和禮來(lái)公司近日公布了III期 EMPEROR-Reduced臨床試驗(yàn)的完整結(jié)果，這項(xiàng)研究針對(duì)伴和不伴糖尿病、射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭成人患者。研究結(jié)果表明，恩格列凈可將心血管死亡事件或因心衰而住院的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（試驗(yàn)主要終點(diǎn)）顯著降低25%。[1]這項(xiàng)試驗(yàn)評(píng)估了在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用恩格列凈（10 mg）與加用安慰劑相比的效果。[1]研究結(jié)果在2020年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）年會(huì)上對(duì)外公布，[3]并發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。
主要終點(diǎn)結(jié)果在伴和不伴2型糖尿病的患者亞組中均保持一致。[1]試驗(yàn)的關(guān)鍵次要終點(diǎn)分析表明，恩格列凈可將首次和再次因心衰而住院的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低30%。[1]此外，與安慰劑組相比，恩格列凈組患者的eGFR（衡量腎功能下降的指標(biāo)）下降更慢。[1]
美國(guó)德克薩斯州達(dá)拉斯貝勒大學(xué)醫(yī)學(xué)中心EMPEROR項(xiàng)目執(zhí)行委員會(huì)主席、心血管科學(xué)著名學(xué)者M(jìn)ilton Packer博士表示：“心力衰竭是一種具有破壞性、使人衰弱的心血管疾病。它不僅影響生活質(zhì)量，而且還是一種進(jìn)行性疾病，患者需要反復(fù)住院，并伴有腎功能喪失。EMPEROR-Reduced試驗(yàn)結(jié)果證明，當(dāng)射血分?jǐn)?shù)降低的心衰成人患者使用恩格列凈后，因心衰而住院的次數(shù)減少，同時(shí)腎臟功能下降減緩。 我們希望，這些研究發(fā)現(xiàn)將幫助改善全球心力衰竭患者的治療結(jié)果?！?/p>
EMPEROR-Reduced研究中國(guó)主要研究者、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院張健教授表示：“中國(guó)心力衰竭患者人數(shù)已逾千萬(wàn)，給患者家庭和社會(huì)造成了嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)。EMPEROR-Reduced試驗(yàn)結(jié)果表明，無(wú)論是否合并糖尿病，慢性射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭(HFrEF)患者在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用SGLT2抑制劑恩格列凈治療均能顯著降低心血管和腎臟事件的風(fēng)險(xiǎn)。我們期待著未來(lái)這一突破性的藥物能給中國(guó)的心力衰竭患者帶去新的治療選擇?！?/span>
在一項(xiàng)探索性分析中，EMPEROR-Reduced主要終點(diǎn)觀察到的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低相當(dāng)于16個(gè)月治療19名患者可以防止一次心血管死亡或心衰住院事件。[1]另一項(xiàng)探索性分析表明，恩格列凈使復(fù)合腎臟終點(diǎn)*的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低50%，[1]包括終末期腎臟疾病或腎臟功能嚴(yán)重喪失。
在EMPEROR-Reduced試驗(yàn)中，上述療效通過(guò)簡(jiǎn)單給藥方案即可達(dá)到，每天給藥一次，無(wú)需滴定。[1]安全性與恩格列凈的已知安全性相似。[1]不良事件在臨床上無(wú)顯著差異。與安慰劑相比，不良事件包括血容量不足、低血壓、體液不足、腎功能不全、高鉀血癥或低血糖事件。[1]
心力衰竭影響全球超過(guò)6000萬(wàn)人， [4]美國(guó)和歐洲每年因心衰而住院的人數(shù)超過(guò)100萬(wàn)。[2]發(fā)生心力衰竭時(shí)，心臟無(wú)法將足夠的血液泵送到身體其余部位，它是心肌梗塞最常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥。[5],[6]心衰患者經(jīng)常會(huì)感到呼吸困難和疲勞，這嚴(yán)重影響他們的生活質(zhì)量。[7],[8]心衰患者的腎功能通常也會(huì)受損，這可能對(duì)預(yù)后產(chǎn)生重大負(fù)面影響。[9]
勃林格殷格翰公司副總裁、心臟代謝領(lǐng)域醫(yī)學(xué)負(fù)責(zé)人Waheed Jamal博士表示：“心力衰竭會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，可能會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重影響患者生活的心臟和腎臟后果。EMPA-REGOUTCOME®試驗(yàn)結(jié)果表明，針對(duì)2型糖尿病合并確診的心血管疾病患者，恩格列凈是首個(gè)可降低心血管死亡與因心衰而住院風(fēng)險(xiǎn)的SGLT2抑制劑。隨著EMPEROR-Reduced試驗(yàn)結(jié)果的公布，我們開(kāi)創(chuàng)了全新的局面。如今我們有強(qiáng)大的證據(jù)表明，恩格列凈可降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)并減緩心衰患者的腎臟損害進(jìn)展，從而改變數(shù)百萬(wàn)患者的生活。我們期待進(jìn)一步探索這些數(shù)據(jù)，并計(jì)劃在今年晚些時(shí)候向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交注冊(cè)申請(qǐng)?！?/p>
禮來(lái)公司產(chǎn)品開(kāi)發(fā)副總裁Jeff Emmick博士表示：“數(shù)以千萬(wàn)計(jì)的人患有心力衰竭和腎臟疾病，其中許多患者伴有糖尿病。EMPEROR-Reduced試驗(yàn)結(jié)果表明，恩格列凈可幫助改善心力衰竭的治療結(jié)果，同時(shí)減緩患者腎功能的下降。 我們很高興分享這些數(shù)據(jù)。通過(guò)正在進(jìn)行的EMPOWER計(jì)劃，我們希望重新定義這些患者的治療方式。”
美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已授予恩格列凈快速通道資格，用于降低心衰患者心血管死亡與因心衰而住院的風(fēng)險(xiǎn)。[10]該資格適用于EMPEROR計(jì)劃，包括EMPEROR-Reduced和 EMPEROR-Preserved 試驗(yàn)。EMPEROR-Preserved試驗(yàn)旨在評(píng)估恩格列凈對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留的心衰成人患者心血管死亡或因心衰而住院的影響，[11]該領(lǐng)域目前沒(méi)有獲批的治療藥物。EMPEROR-Preserved試驗(yàn)的結(jié)果預(yù)計(jì)將于2021年獲得。
此外，正在進(jìn)行的EMPA-KIDNEY試驗(yàn)旨在評(píng)估恩格列凈對(duì)伴或不伴糖尿病的確診慢性腎臟疾病成人患者腎臟疾病進(jìn)展和心血管死亡產(chǎn)生的影響。[12] FDA同樣授予恩格列凈治療慢性腎臟疾病的快速通道資格，這表明全球范圍內(nèi)慢性腎臟疾病患者迫切需要全新的治療選擇。[13]EMPA-KIDNEY試驗(yàn)的結(jié)果預(yù)計(jì)將于2022年獲得。
EMPEROR和EMPA-KIDNEY臨床試驗(yàn)是EMPOWER臨床項(xiàng)目的一部分，EMPOWER是所有SGLT2抑制劑中最廣泛和最全面的試驗(yàn)之一，旨在探索恩格列凈對(duì)各種心臟-腎臟-代謝疾病患者生活的影響。該項(xiàng)目還包括EMPACT-MI試驗(yàn)和EMPULSE試驗(yàn)。其中，EMPACT-MI試驗(yàn)旨在探索恩格列凈對(duì)伴或不伴糖尿病、曾發(fā)生過(guò)心肌梗塞的成人患者全因死亡率和因心衰而住院的影響。 [14] EMPULSE試驗(yàn)旨在探索恩格列凈對(duì)伴或不伴糖尿病、因急性心衰而住院并已穩(wěn)定的成人患者的影響。[15]
*復(fù)合探索性終點(diǎn)包括慢性透析或腎移植或eGFR（CKD-EPI）持續(xù)降低≥40%或eGFR持續(xù)<15 mL / min / 1.73m2（對(duì)于基線eGFR≥30的患者）或eGFR持續(xù)<10 mL / min / 1.73m2（對(duì)于基線eGFR <30 mL / min / 1.73m2的患者）。
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關(guān)于EMPEROR心力衰竭研究[11],[16]
EMPEROR（采用恩格列凈治療慢性心衰患者的結(jié)局試驗(yàn)）慢性心衰研究包括兩項(xiàng)III期、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，針對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留與射血分?jǐn)?shù)降低的成人慢性心衰患者（均包括伴與不伴糖尿病的患者），在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，研究每日一次恩格列凈與安慰劑相比的療效與安全性：
*射血分?jǐn)?shù)是表示每次收縮時(shí)左心室泵出的血液百分比的測(cè)量值。當(dāng)心臟舒張時(shí)，心室重新充滿血液。
關(guān)于EMPOWER項(xiàng)目
聯(lián)盟開(kāi)發(fā)了EMPOWER項(xiàng)目，旨在探索恩格列凈對(duì)一系列心臟-腎臟-代謝疾病的主要臨床心血管和腎臟結(jié)局的影響。心腎代謝疾病是全球死亡的主要原因，每年導(dǎo)致的死亡病例高達(dá)2000萬(wàn)。[17]通過(guò)EMPOWER項(xiàng)目，勃林格殷格翰和禮來(lái)正在努力增加對(duì)這些互聯(lián)系統(tǒng)的認(rèn)知，并開(kāi)發(fā)可提供綜合、多器官獲益的治療。[10]EMPOWER由9項(xiàng)研究和一項(xiàng)真實(shí)世界研究組成，EMPEROR強(qiáng)化了聯(lián)盟對(duì)改善心臟-腎臟-代謝疾病患者臨床治療結(jié)局的長(zhǎng)期承諾。臨床研究全球入組超過(guò)257,000位成人患者，EMPOWER是迄今為止針對(duì)SGLT2抑制劑開(kāi)展的最廣泛和最全面的臨床項(xiàng)目之一。
開(kāi)發(fā)項(xiàng)目包括以下試驗(yàn)：
關(guān)于心力衰竭
心力衰竭是一種進(jìn)行性、使人衰弱并可能致命的疾病，當(dāng)心臟不能供應(yīng)足夠的循環(huán)以滿足身體對(duì)含氧血的需求或需要增加血容量導(dǎo)致肺部和外周組織液體積聚（充血）時(shí)發(fā)生。[5]心力衰竭是一種廣泛的疾病，累及全球6000萬(wàn)人，其發(fā)病率預(yù)計(jì)會(huì)隨著人口老齡化而增加。心力衰竭在糖尿病患者中非常普遍，[18]但是大約一半的心力衰竭患者沒(méi)有糖尿病。[4], [19]
恩格列凈心力衰竭項(xiàng)目是基于EMPA-REG OUTCOME®試驗(yàn)的結(jié)果數(shù)據(jù)啟動(dòng)的，該試驗(yàn)評(píng)估在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)用恩格列凈（10 mg或25 mg每日一次）與安慰劑相比的療效。[20]
關(guān)于心臟-腎臟-代謝疾病
勃林格殷格翰和禮來(lái)希望能改變心臟-腎臟-代謝疾病患者的治療方式，這是一組相互關(guān)聯(lián)的疾病，影響全球超過(guò)10億人，是死亡的主要原因。[18]
心血管、腎臟和代謝系統(tǒng)相互關(guān)聯(lián)，在疾病譜中具有許多相同的風(fēng)險(xiǎn)因素和病理途徑。一個(gè)系統(tǒng)的功能障礙可能會(huì)加速其他系統(tǒng)的發(fā)病，從而導(dǎo)致相關(guān)疾病的發(fā)展，如2型糖尿病、心血管疾病、心力衰竭和腎臟疾病等相互關(guān)聯(lián)的疾病，進(jìn)而導(dǎo)致心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。相反，改善一個(gè)系統(tǒng)的健康情況可以在其他系統(tǒng)中產(chǎn)生積極的影響。[21],[22]
通過(guò)我們的研究和治療，我們的目的是支持人們的健康，恢復(fù)相互關(guān)聯(lián)的心臟-腎臟-代謝系統(tǒng)之間的平衡，并降低他們發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。作為對(duì)那些健康受到心臟腎臟代謝疾病危害患者承諾的一部分，我們將繼續(xù)研究多學(xué)科治療方案，并將我們的資源集中在填補(bǔ)治療空白上。
About Empagliflozin
關(guān)于恩格列凈
恩格列凈（商品名為歐唐靜® ）是一種口服、每日一次、高選擇性鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑，也是首個(gè)在諸多國(guó)家的說(shuō)明書中包含降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)的2型糖尿病藥物。[23],[24],[25] 恩格列凈在中國(guó)批準(zhǔn)適用于治療2型糖尿病，配合飲食運(yùn)動(dòng)控制，可以單藥、聯(lián)合二甲雙胍或聯(lián)合二甲雙胍和磺脲類藥物治療改善2型糖尿病患者的血糖控制。[26],[27],[28]
恩格列凈可幫助2型糖尿病伴有高血糖的患者通過(guò)抑制SGLT2來(lái)排泄尿液中過(guò)量的糖。此外，使用恩格列凈可增加鹽從體內(nèi)的排泄，并降低身體血管系統(tǒng)的液體負(fù)荷（即血容量）。EMPA-REG OUTCOME® 試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，恩格列凈可誘導(dǎo)體內(nèi)糖、鹽、水代謝的變化，進(jìn)而降低2型糖尿病合并心血管疾病患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。[29]
關(guān)于勃林格殷格翰和禮來(lái)
2011年1月，勃林格殷格翰公司和禮來(lái)制藥宣布達(dá)成合作協(xié)議，合作內(nèi)容包括數(shù)類降糖藥物的多個(gè)品種?；诓煌氖袌?chǎng)，雙方將選擇共同推廣或單獨(dú)推廣各自為此項(xiàng)合作所提供的藥物。這項(xiàng)合作整合了兩大專注于患者需求的全球領(lǐng)先制藥公司的實(shí)力，通過(guò)攜手合作，兩家公司承諾致力于幫助糖尿病患者，并探索解決患者未滿足的醫(yī)療需求。已經(jīng)啟動(dòng)臨床試驗(yàn)，評(píng)估歐唐靜®對(duì)心力衰竭或慢性腎臟疾病患者的影響。
關(guān)于勃林格殷格翰
為人類與動(dòng)物開(kāi)發(fā)全新、更好的藥物是我們工作的核心。我們的使命是創(chuàng)造改變生命的突破性療法。自1885年成立以來(lái)，勃林格殷格翰始終是一家獨(dú)立的家族企業(yè)，這使得我們能自由地追尋長(zhǎng)期目標(biāo)，找出未來(lái)的健康挑戰(zhàn)，專注于我們可以做出最大貢獻(xiàn)的領(lǐng)域。
勃林格殷格翰是一家研發(fā)驅(qū)動(dòng)的全球領(lǐng)先制藥企業(yè)。在人用藥品、動(dòng)物保健和生物制藥合同生產(chǎn)三個(gè)業(yè)務(wù)領(lǐng)域，全球超過(guò)5.1萬(wàn)名員工每天都在努力通過(guò)創(chuàng)新展現(xiàn)價(jià)值。2019年，勃林格殷格翰實(shí)現(xiàn)凈銷售額190億歐元。我們的研發(fā)支出高達(dá)近35億歐元，這幫助我們加速研發(fā)挽救患者生命、改善生活質(zhì)量的下一代藥物。
在生命科學(xué)領(lǐng)域，我們積極地與合作伙伴和行業(yè)專家攜手前行，一起探索更多的科學(xué)機(jī)會(huì)。通過(guò)共同努力，我們將加快實(shí)現(xiàn)未來(lái)醫(yī)學(xué)突破的步伐，改變?nèi)缃窕颊叩纳睿旄Ｎ覀兊暮蟠?/p>
如需獲得有關(guān)勃林格殷格翰的更多信息，請(qǐng)?jiān)L問(wèn)www.boehringer-ingelheim.com或閱讀我們的年度報(bào)告：http://annualreport.boehringer-ingelheim.com。
關(guān)于禮來(lái)公司
作為全球醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)領(lǐng)導(dǎo)者，禮來(lái)致力于以創(chuàng)新回報(bào)患者、以關(guān)愛(ài)呵護(hù)生命。創(chuàng)立一百四十余年來(lái)，禮來(lái)始終奉行著以最新技術(shù)為患者提供最優(yōu)質(zhì)藥品的理念，這與公司創(chuàng)始人禮來(lái)上校的承諾一脈相承。今天，禮來(lái)仍然執(zhí)著于這一使命，并據(jù)此開(kāi)展各項(xiàng)工作。世界各國(guó)的禮來(lái)人不僅潛心研發(fā)挽救生命的藥品、積極幫助患者更好地認(rèn)識(shí)和管理疾病，還通過(guò)慈善公益活動(dòng)全心回饋社會(huì)。欲了解更多關(guān)于禮來(lái)制藥的信息，請(qǐng)登錄 http://www.lilly.com和https://newsroom.lilly.com/social-channels.
References
[1] Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Cardiac and Renal Outcomes With Empagliflozin in Heart Failure With a Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2020-The Digital Experience |
[2] Ambrosy A, Fonarow G, Butler J, et al. The Global Health and Economic Burden of Hospitalizations for Heart Failure. Lessons Learned From Hospitalized Heart Failure Registries. J Am Coll Cardiol. 2014;63(12):1123–33. |
[3] Packer M. EMPEROR-Reduced: Empagliflozin in Heart Failure With a Reduced Ejection Fraction, With and Without Diabetes. Presented on 29 August 2020 at the European Society of Cardiology (ESC) Congress 2020 – The Digital Experience. |
[4] GBD 2017 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018;392(10159):1789–1858. |
[5] American Heart Association. What is Heart Failure? Available at: https://www.heart.org/en/health-topics/heart-failure/what-is-heart-failure. Accessed: August 2020. |
[6] Anderson JL and Morrow DA. Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2017;376:2053–64. |
[7] American Heart Association. Warning Signs of Heart Failure. Available at: https://www.heart.org/en/health-topics/heart-failure/warning-signs-of-heart-failure. Accessed August 2020. |
[8] Calvert MJ, Freemantle N, Cleland JGF. The impact of chronic heart failure on health–related quality of life data acquired in the baseline phase of the CARE–HF study. Eur J Heart Fail. 2005;7(2):243–51. |
[9] Sarnak MJ. A patient with heart failure and worsening kidney function. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9(10):1790–98. |
[10] Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Press release. 2019. https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/fda-fast-track-designation-chronic-heart-failure. Accessed August 2020. |
[11] ClinicalTrials.gov. EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction (EMPEROR-Preserved). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03057951. Accessed August 2020. |
[12] ClinicalTrials.gov. EMPA-KIDNEY (The Study of Heart and Kidney Protection With Empagliflozin). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03594110. Accessed August 2020. |
[13] Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Press release. 2020. Available at: https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/fda-fast-track-chronic-kidney-disease. Accessed August 2020. |
[14] Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Press release. 2020. Available at: https://www.boehringer-ingelheim.com/press-release/dcri-collaboration-empact-mi. Accessed August 2020. |
[15] ClinicalTrials.gov. EMPagliflozin initiated in patients hospitalised for acUte heart faiLure (de novo or decompensated chronic HF) who have been StabilisEd (EMPULSE) Available at: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04157751. Accessed August 2020. |
[16] ClinicalTrials.gov. EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced). Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03057977. Accessed August 2020. |
[17] GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980–2015: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. The Lancet. 2016; 388(10053):1459–544. |
[18] Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013;128(16):e240–e327. |
[19] Suskin N, McKelvie RS, Burns RJ, et al. Glucose and insulin abnormalities relate to functional capacity in patients with congestive heart failure. Eur Heart J. 2000;21:1368–75. |
[20] Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117–28. |
[21] Ronco C, McCullough P, Anker SD, et al. Cardio-renal syndromes: report from the consensus conference of the acute dialysis quality initiative. Eur Heart J. 2010;31(6):703–11. |
[22] Lazzeri C, Valente S, Tarquini R, et al. Cardiorenal syndrome caused by heart failure with preserved ejection fraction. Int J Nephrol. 2011;2011:634903. |
[23] Jardiance® (empagliflozin) tablets, U.S. Prescribing Information. Available at: http://docs.boehringer-ingelheim.com/Prescribing%20Information/PIs/Jardiance/jardiance.pdf. Accessed: May 2020. |
[24] European Summary of Product Characteristics Jardiance®, approved May 2018. Data on file. |
[25] Jardiance® (Full Prescribing Information). Mexico; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc; 2017. |
[26] Jardiance® (empagliflozin) tablets, U.S. Prescribing Information. Available at: http://docs.boehringer-ingelheim.com/Prescribing%20Information/PIs/Jardiance/jardiance.pdf. Accessed: August 2020. |
[27] Jardiance® (empagliflozin) tablets. European Product Information; approved April 2020. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/jardiance-epar-product-information_en.pdf. Accessed August 2020. |
[28] Jardiance® (Full Prescribing Information). Mexico; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc; 2017. |
[29] Vallon V and Thompson SC. Targeting renal glucose reabsorption to treat hyperglycaemia: the pleiotropic effects of SGLT2 inhibition. Diabetologia. 2017;60(2):215–25. |
