法國卡斯特爾2024年8月30日 /美通社/ -- 皮爾法伯于2024年7月26日宣布，人用藥品委員會（CHMP）已發(fā)布正面意見，建議批準BRAFTOVI^®（恩考芬尼）與MEKTOVI^®（比美替尼）聯(lián)合用于治療攜帶BRAF^V600E突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）成年患者。該正面意見將提交給歐洲委員會，預計今年晚些時候?qū)⒐細W盟批準的決定。

皮爾法伯首席執(zhí)行官Eric Ducournau表示："目前BRAF^V600E突變的晚期NSCLC患者可選擇的治療方法有限，而CHMP的正面意見標志著我們在為這些患者提供其他有效的靶向治療選擇方面邁出了關鍵一步。我們期待歐盟委員會決定讓歐洲的非小細胞肺癌患者可以使用 BRAFTOVI^® + MEKTOVI^®療法。"

全球性開放標簽、多中心、非隨機II期PHAROS試驗，支持了CHMP的正面意見，該試驗包括來自5個國家56個研究中心的98名患者。¹

在主要分析中（截止日期：2022年9月22日），試驗的主要終點【由獨立放射學審查（IRR）確定的客觀緩解率 （ORR）】已達到要求。PHAROS試驗顯示，BRAFTOVI^®和MEKTOVI^®為攜帶BRAF^V600E突變的晚期NSCLC患者帶來了顯著的臨床獲益。從未接受過治療的患者（59人）ORR為75%（95% CI：62，85），其中59%的緩解狀態(tài)持續(xù)至少12個月。對于既往接受過治療的患者（39人），ORR為46%（95% CI: 30，63），其中33%的患者的緩解狀態(tài)維持了至少12個月。¹

據(jù)獨立放射學審查（IRR）評估，從未接受治療組的中位無進展生存期（PFS）無法估計（95% CI：15.7，NE），既往接受治療組的中位無進展生存期為9.3個月（95% CI：6.2，NE）。兩個亞組的中位總生存期（OS）均無法估計（NE）。¹

在PHAROS試驗中觀察到最常見（≥20%）的治療相關不良反應包括惡心（50%）、腹瀉（43%）、疲勞（32%）和嘔吐（29%）。有14%的患者出現(xiàn)治療相關的嚴重不良事件（AEs）最常見的是結(jié)腸炎（3%）¹。 報告的一例5級治療相關不良事件（TRAE）為顱內(nèi)出血。

BRAFTOVI^® + MEKTOVI^®目前在歐洲被批準用于治療攜帶BRAF^V600突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成年患者。^2,3 BRAFTOVI^®聯(lián)合西妥昔單抗也被批準用于治療接受過系統(tǒng)治療的攜帶BRAF^V600E突變轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）成年患者。2023年10月12日，皮爾法伯的合作伙伴輝瑞公司宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已批準BRAFTOVI^® + MEKTOVI^®用于治療經(jīng)FDA批準檢測發(fā)現(xiàn)的BRAF^V600E突變的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（mNSCLC）成年患者。⁴

關于PHAROS

PHAROS（NCT03915951）是一項正在進行的開放標簽、單臂、多中心、非隨機的II期臨床試驗，旨在確定BRAFTOVI^®（恩考芬尼450mg QD）聯(lián)合MEKTOVI^®（比美替尼45mg BID）在98名攜帶BRAF^V600E突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的療效和安全性。這些患者包括從未接受過治療和接受過鉑類化療和/或抗PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者。突變通過患者當?shù)貙嶒炇疫M行下一代測序或聚合酶鏈反應檢測來確定。主要終點為根據(jù)RECIST v1.1通過獨立放射學審查（IRR）確認的ORR；次要目標包括緩解持續(xù)時間（DoR）、PFS和OS等其他療效終點以及安全性。該試驗在意大利、荷蘭、韓國、西班牙和美國的56個研究機構進行。

PHAROS試驗由輝瑞公司贊助，并在皮爾法伯的支持下進行。

關于BRAF^V600E突變的晚期非小細胞肺癌 (NSCLC)

肺癌是癌癥相關死亡的主要原因，全球每年有近180萬人死于肺癌。¹⁴ 在全球范圍內(nèi)，肺癌占所有癌癥的12.4%，每年新發(fā)病例超過220萬。非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌病例的80%。^5,6

目前，估計多達69%的晚期NSCLC患者在多個基因中存在可靶向治療的突變。¹³

這些突變可以發(fā)生在多個基因中，其中一種是v-Raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B（BRAF）突變，會導致1%-5%的NSCLC病例。¹⁶

BRAF突變通過改變MAP激酶（MAPK）信號通路來刺激腫瘤細胞的生長和增殖。¹ 最常見的BRAF突變之一是BRAF^V600E，發(fā)生在約1%-2%的非小細胞肺癌（NSCLC）病例中。⁷

研究表明，與僅抑制BRAF相比，同時抑制BRAF和下游的絲裂原活化蛋白激酶（MEK）通路可以提高患者的緩解率。¹²

精準醫(yī)學正越來越多地被用在攜帶基因變化（例如BRAF^V600E突變）的NSCLC患者身上。這些基因變化可通過生物標志物測試進行檢測。^9,10 近年來，隨著靶向治療的進步和生物標志物檢測的廣泛使用，NSCLC的死亡率已顯著降低。¹¹

關于BRAFTOVI^®+MEKTOVI^®

BRAFTOVI^®（恩考芬尼）是一種強效且具有高度選擇性的BRAF抑制劑，其藥理特征與其他BRAF抑制劑不同；MEKTOVI^®（比美替尼）是一種強效且具有選擇性的MEK抑制劑。這兩種藥物通過抑制MAPK通路中的激酶來發(fā)揮作用，從而產(chǎn)生具有臨床相關性的抗腫瘤活性。MAPK通路在BRAF^V600突變的非小細胞肺癌（NSCLC）中會被持續(xù)性地激活。已有研究證明，許多癌癥都出現(xiàn)了該通路激活不受控制的現(xiàn)象，包括黑色素瘤、結(jié)直腸癌（CRC）和NSCLC。^1,15

2018年，歐盟委員會批準BRAFTOVI^®+MEKTOVI^®用于治療具有BRAF^V600突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤成年患者。該批準是基于隨機、主動對照、開放標簽、多中心III期COLUMBUS試驗的結(jié)果。

2020年，BRAFTOVI^®獲得歐盟批準，與西妥昔單抗聯(lián)合用于接受過系統(tǒng)治療、攜帶BRAF^V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌成人患者。該批準是基于隨機、主動對照、開放標簽、多中心III期BEACON CRC試驗的結(jié)果。

輝瑞擁有BRAFTOVI^®和MEKTOVI^®在美國、加拿大以及拉丁美洲、非洲和中東地區(qū)所有國家的獨家商業(yè)權利。小野制藥有限公司擁有這兩種產(chǎn)品在日本和韓國的獨家商業(yè)權，Medison擁有以色列的獨家商業(yè)權，皮爾法伯擁有這兩種產(chǎn)品在所有其他國家（包括歐洲和亞太地區(qū)）的獨家商業(yè)權。

與BRAFTOVI^®和MEKTOVI^®使用有關的完整產(chǎn)品信息和安全信息均載于《產(chǎn)品特性摘要（SmPC）》中。該概要已在在歐洲公共評估報告（EPAR）中發(fā)布，并有所有歐盟官方語言的版本可供閱覽。完整的SmPC可訪問：https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/braftovi-epar-product-information_en.pdf 和 https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/mektovi-epar-product-information_en.pdf

參考文獻