阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)的datopotamab deruxtecan使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低37%，中位無(wú)進(jìn)展生存期較化療延長(zhǎng) 2 個(gè)月，并且在內(nèi)分泌治療后環(huán)境中耐受性良好
上海2023年10月25日 /美通社/ -- 關(guān)鍵性III期臨床試驗(yàn)TROPION-Breast01顯示，針對(duì)既往接受過(guò)內(nèi)分泌治療且至少一種全身系統(tǒng)性治療、無(wú)法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性激素受體（HR）陽(yáng)性，人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）低表達(dá)或陰性（IHC 0，IHC 1+或IHC 2 + / ISH-）乳腺癌患者，與研究者選擇的化療相比，Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）方面表現(xiàn)出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義與臨床意義的改善。
這些結(jié)果已在西班牙馬德里舉行的2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上對(duì)外發(fā)布，并被入選大會(huì)主席研討會(huì)兩篇最新研究成果發(fā)布中的第一篇（摘要 # LBA11）。
Datopotamab deruxtecan是一款靶向TROP2的DXd抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)。
在雙重主要終點(diǎn)分析中，與研究者選擇的化療相比，datopotamab deruxtecan將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了37%（風(fēng)險(xiǎn)比 [HR] 0.63 ; 95%置信區(qū)間 [CI] 0.52-0.76; p<0.001）。datopotamab deruxtecan治療組患者的中位PFS為6.9個(gè)月，而化療組患者的中位PFS為4.9個(gè)月。研究者在各亞組中觀察到一致的PFS獲益。研究結(jié)果還顯示，datopotamab deruxtecan治療組的患者確認(rèn)客觀緩解率（ORR）為36.4%，而化療組患者的ORR為22.9%。
在總生存期（OS）主要終點(diǎn)上，datopotamab deruxtecan的中期結(jié)果在數(shù)值上優(yōu)于化療（HR 0.84; 95% CI 0.62-1.14）。但在此數(shù)據(jù)截止時(shí)，結(jié)果并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。評(píng)估OS的試驗(yàn)還在進(jìn)行中。
馬賽諸塞州綜合醫(yī)院癌癥中心乳腺癌研究項(xiàng)目負(fù)責(zé)人，哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)副教授，TROPION-Breast01試驗(yàn)的研究者Aditya Bardia博士表示：“盡管內(nèi)分泌療法最初可以帶來(lái)獲益，但大多數(shù)HR陽(yáng)性、HER2低表達(dá)或陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者最終將經(jīng)歷疾病進(jìn)展，需要額外的化療治療。在TROPION-Breast01試驗(yàn)中，datopotamab deruxtecan將患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了三分之一以上，與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件總體也少于標(biāo)準(zhǔn)化療。這些結(jié)果表明，這款藥物有潛力成為這些患者的全新標(biāo)準(zhǔn)療法，從而滿足巨大的未盡醫(yī)療需求。”
阿斯利康全球執(zhí)行副總裁、腫瘤研發(fā)負(fù)責(zé)人Susan Galbraith表示：“憑借來(lái)自TROPION-Breast01試驗(yàn)的這些結(jié)果，datopotamab deruxtecan有望大幅提升HR陽(yáng)性、HER2低表達(dá)或陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療預(yù)期，為這些既往接受過(guò)內(nèi)分泌療法和至少一種化療的患者群體提供一款高療效、耐受性良好的治療選擇。我們期待繼續(xù)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通，以期盡快將這款靶向TROP2的抗體偶聯(lián)藥物帶給符合條件的患者?！?/span>
第一三共研發(fā)部全球負(fù)責(zé)人Ken Takeshita表示：“TROPION-Breast01試驗(yàn)發(fā)布了這些具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的結(jié)果，證明datopotamab deruxtecan可以成為HR陽(yáng)性、HER2低表達(dá)或陰性的晚期乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療后的潛在新標(biāo)準(zhǔn)療法。這些結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了第一三共的DXd抗體偶聯(lián)藥物技術(shù)在TROP2等其他靶點(diǎn)上的可移植性。我們期待為乳腺癌患者帶來(lái)潛在治療選擇。”
Datopotamab deruxtecan的安全性優(yōu)于化療，且未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。在datopotamab deruxtecan治療組和化療組中，3級(jí)或更高級(jí)別的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率分別為21%和45%。最常見的3級(jí)或更高級(jí)別的TRAE包括中性粒細(xì)胞減少（1%，31%）、口腔炎（6%，3%）、疲勞（2%，2%）和貧血（1%，2%）。在datopotamab deruxtecan治療組中，所有級(jí)別間質(zhì)性肺病（ILD）的發(fā)生率較低（3%），大多數(shù)為低級(jí)別事件。有一個(gè)5級(jí)ILD事件被獨(dú)立委員會(huì)判斷為與藥物有關(guān)。在該病例中，患者的死亡主因被治療研究者判定為疾病進(jìn)展。
TROPION-Breast01研究療效結(jié)果匯總
Datopotamab deruxtecan (n=365) |
研究者選擇的化療 (n=367) |
|
PFS, 經(jīng)BICR評(píng)估 |
||
中位PFS (95% CI) |
6.9 個(gè)月 (5.7-7.4) |
4.9 個(gè)月 (4.2-5.5) |
HR (95% CI) |
0.63 (0.52-0.76) |
|
P值 |
p<0.0001 |
|
PFS, 經(jīng)研究者評(píng)估 |
||
中位PFS |
6.9 個(gè)月 |
4.5 個(gè)月 |
HR (95% CI) |
0.64 (0.53-0.76) |
|
OS |
||
HR (95% CI) i |
0.84 (0.62-1.14) |
|
確認(rèn)ORR ii, iii |
36.4 % |
22.9 % |
CR 率 |
0.5 % |
0 % |
PR 率 |
35.9 % |
22.9 % |
CI，置信區(qū)間；CR，完全緩解；HR, 風(fēng)險(xiǎn)比；ORR，客觀緩解率；OS，總生存期；PFS，無(wú)進(jìn)展生存期；PR，部分緩解
i 中位隨訪期為9.7個(gè)月，OS數(shù)據(jù)未成熟
ii 根據(jù)BICR的評(píng)估
iii ORR為（CR+PR）
在接受內(nèi)分泌治療后，datopotamab deruxtecan治療組和化療組患者最常見的既往治療包括一種（63%，61%）至兩種（37%，38%）化療以及CDK4 / 6抑制劑（82%，78%）。2023年7月17日（數(shù)據(jù)截止日），93名患者仍在接受datopotamab deruxtecan治療，39名患者仍在接受化療。
阿斯利康和第一三共正在開展兩項(xiàng)III期試驗(yàn)，評(píng)估datopotamab deruxtecan治療三陰性乳腺癌（TNBC）的結(jié)果。在TROPION-Breast02中，datopotamab deruxtecan對(duì)照化療用于初治局部復(fù)發(fā)性無(wú)法手術(shù)或轉(zhuǎn)移性TNBC患者，這些患者不適合接受抗PD1 / PD-L1治療。在TROPION-Breast03中，datopotamab deruxtecan聯(lián)合或不聯(lián)合durvalumab對(duì)照研究者選擇的治療，用于新輔助治療后存在殘留疾病的I-III期TNBC患者。
關(guān)于HR陽(yáng)性乳腺癌
乳腺癌是最常見的癌癥，也是全世界癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一[1]。2020年有超過(guò)200萬(wàn)人被診斷為乳腺癌，全球有近68.5萬(wàn)人因此死亡[1]。
當(dāng)腫瘤的雌激素和/或孕激素受體檢測(cè)呈陽(yáng)性、且HER2 呈陰性或低表達(dá)（HER2 評(píng)分為IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）時(shí)[2],[3]，乳腺癌被分類為 HR 陽(yáng)性、HER2 低表達(dá)或陰性。HR 陽(yáng)性、HER2 低表達(dá)或陰性乳腺癌是最常見的乳腺癌亞型，占診斷病例的 65% 以上[2]。
這些患者的標(biāo)準(zhǔn)初始治療是內(nèi)分泌療法，但大多數(shù)晚期疾病患者會(huì)出現(xiàn)耐藥性，亟需其他治療選擇[4],[5]。僅30% HR 陽(yáng)性、HER2 低表達(dá)或陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者在診斷后預(yù)期存活超過(guò)五年[2]。
TROP2在不同類型的實(shí)體瘤中廣泛表達(dá)，包括在HR陽(yáng)性、HER2低表達(dá)或陰性的乳腺癌中[6]。TROP2 表達(dá)與乳腺癌患者的腫瘤進(jìn)展加速和生存期縮短相關(guān)[6],[7]。
關(guān)于TROPION-Breast01
ROPION-Breast01是一項(xiàng)全球、隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽、III期試驗(yàn)，評(píng)估Dato-DXd (6.0 mg/kg) 與研究者選擇的單藥化療方案(艾日布林、卡培他濱、長(zhǎng)春瑞濱或吉西他濱)在不能手術(shù)或轉(zhuǎn)移性 HR+/HER2低表達(dá)或陰性乳腺癌患者中的療效和安全性?；颊呒韧邮苓^(guò)至少1種全身系統(tǒng)性化療，并根據(jù)研究者的評(píng)估判定為接受內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展或不適合內(nèi)分泌治療。
TROPION-Breast01的雙重主要終點(diǎn)是通過(guò)BICR評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。次要終點(diǎn)包括客觀緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間、研究者評(píng)估的PFS、疾病控制率，以及至首次后續(xù)治療的時(shí)間。
TROPION-Breast01在亞洲、歐洲、北美、南美和非洲的研究中心入組超過(guò)700例患者。更多信息請(qǐng)?jiān)L問(wèn)ClinicalTrials.gov.
關(guān)于Dato-DXd
Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是一種處于研究階段的TROP2靶向ADC。Dato-DXd采用第一三共專有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計(jì)，是第一三共腫瘤研發(fā)管線中六個(gè)領(lǐng)先的ADC之一，也是阿斯利康ADC平臺(tái)中最先進(jìn)的項(xiàng)目之一。Dato-DXd由與札幌醫(yī)科大學(xué)合作開發(fā)的人源化抗TROP2 IgG1單克隆抗體組成，通過(guò)基于四肽的可裂解連接物連接到一組拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑的有效載荷，即exatecan衍生物。
名為TROPION的綜合開發(fā)項(xiàng)目正在全球范圍內(nèi)開展，有超過(guò)12項(xiàng)試驗(yàn)正在評(píng)估Dato-DXd在多種TROP2靶向腫瘤中的療效和安全性，包括非小細(xì)胞肺癌、TNBC和HR陽(yáng)性、HER2低表達(dá)或陰性乳腺癌。除TROPION項(xiàng)目之外，Dato-DXd與其他抗癌藥物相結(jié)合的多項(xiàng)創(chuàng)新組合療法試驗(yàn)也在進(jìn)行中。阿斯利康還在研究一種潛在的診斷測(cè)試產(chǎn)品，以幫助識(shí)別最有可能從Dato-DXd治療中受益的患者。
關(guān)于阿斯利康與第一三共的合作
2019年3月，阿斯利康和第一三共達(dá)成了一項(xiàng)全球合作，共同開發(fā)和商業(yè)化德曲妥珠單抗。2020年7月，阿斯利康和第一三共達(dá)成另一項(xiàng)全球合作，共同開發(fā)和商業(yè)化Datopotamab deruxtecan，第一三共保留其在日本的獨(dú)家權(quán)利。第一三共負(fù)責(zé)德曲妥珠單抗和Datopotamab deruxtecan的生產(chǎn)和供應(yīng)。
關(guān)于阿斯利康在乳腺癌領(lǐng)域的研究
隨著對(duì)乳腺癌生物學(xué)的日益了解，阿斯利康開始挑戰(zhàn)和重新定義乳腺癌的分類及臨床治療模式，以提供給患者所需的更為精準(zhǔn)而有效的治療方案。阿斯利康雄心勃勃，希望有朝一日可以消除乳腺癌這一致死病因。
阿斯利康研發(fā)了一系列已獲批或有望獲批的藥物，通過(guò)多種機(jī)制應(yīng)對(duì)乳腺癌腫瘤微環(huán)境的生物多樣性。
憑借德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan），一種靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物，阿斯利康和第一三共的目標(biāo)是改善先前治療的HER2陽(yáng)性和HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的結(jié)果，并正在探索其在更早線的治療和新型乳腺癌中的潛力。
在HR陽(yáng)性乳腺癌中，阿斯利康繼續(xù)持續(xù)基石藥物氟維司群和戈舍瑞林改善預(yù)后，并旨在通過(guò) ngSERD Camizestrant和潛在新藥AKT激酶抑制劑Capivasertib重塑HR陽(yáng)性乳腺癌治療。同時(shí)，阿斯利康與第一三共合作，探索 TROP2靶向ADC datopotamab deruxtecan的潛在效果。
PARP抑制劑奧拉帕利是一種靶向治療選擇，已在遺傳性BRCA突變的HER2陰性早期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中進(jìn)行了研究。阿斯利康和默沙東持續(xù)探索奧拉帕利在BRCA遺傳突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的效果，同時(shí)正尋求新的契機(jī)使這類患者在疾病更早期接受治療。
為了滿足三陰性乳腺癌患者對(duì)更多治療選擇的迫切需求，阿斯利康正在評(píng)估datopotamab deruxtecan單獨(dú)使用和與免疫療法durvalumab聯(lián)合使用的潛力，評(píng)估capivasertib與化療聯(lián)合使用，以及durvalumab與其他腫瘤藥物，包括奧拉帕利和德曲妥珠單抗聯(lián)合使用的效果。
關(guān)于阿斯利康在腫瘤領(lǐng)域的研究
阿斯利康正引領(lǐng)著腫瘤領(lǐng)域的一場(chǎng)革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學(xué)探索腫瘤領(lǐng)域的復(fù)雜性，發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。
阿斯利康專注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病，通過(guò)持續(xù)不斷的創(chuàng)新，阿斯利康已經(jīng)建立了行業(yè)領(lǐng)先的多元化的產(chǎn)品組合和管線，持續(xù)推動(dòng)醫(yī)療實(shí)踐變革，改變患者體驗(yàn)。
阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來(lái)攻克癌癥。
關(guān)于阿斯利康
阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科學(xué)至上的全球生物制藥企業(yè)，專注于研發(fā)、生產(chǎn)及營(yíng)銷處方類藥品，重點(diǎn)關(guān)注腫瘤、罕見病以及包括心血管腎臟及代謝、呼吸及免疫在內(nèi)的生物制藥等領(lǐng)域。阿斯利康全球總部位于英國(guó)劍橋，業(yè)務(wù)遍布世界100多個(gè)國(guó)家，創(chuàng)新藥物惠及全球數(shù)百萬(wàn)患者。請(qǐng)?jiān)L問(wèn)astrazeneca.com并在社交媒體上關(guān)注@AstraZeneca。
聲明
本文涉及未在中國(guó)獲批的產(chǎn)品或適應(yīng)癥，阿斯利康不推薦任何未獲批藥品/適應(yīng)癥的使用。
References
