阿斯利康和第一三共的Enhertu在DESTINY-Breast03 III期臨床研究中，與T-DM1相比將既往接受過HER2靶向療法患者的無進(jìn)展生存期延長了22個月

Enhertu在DESTINY-Breast02 III期研究中，與化療相比在HER2陽性患者的后線治療中顯示出顯著的無進(jìn)展和總生存期改善

上海2022年12月12日 /美通社/ -- DESTINY-Breast03 III期臨床試驗(yàn)最新結(jié)果顯示，與恩美曲妥珠單抗（T-DM1）相比，Enhertu（通用名：德曲妥珠單抗）在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉烷治療的不可切除和/或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者的總生存期（OS）方面表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)意義上顯著且具有臨床意義的改善。這些結(jié)果和DESTINY-Breast02 III期臨床試驗(yàn)的主要結(jié)果在2022年圣安東尼奧乳腺癌大會（SABCS）上公布，DESTINY-Breast03試驗(yàn)的最新結(jié)果同期發(fā)表在《柳葉刀》雜志上。

德曲妥珠單抗是由阿斯利康和日本第一三共聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化的一款獨(dú)特設(shè)計靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。

在DESTINY-Breast03試驗(yàn)的關(guān)鍵次要終點(diǎn)OS分析中，德曲妥珠單抗與T-DM1相比，死亡風(fēng)險降低了36%（基于風(fēng)險比[HR]0.64；95%置信區(qū)間[CI]0.47-0.87；P=0.0037）。在兩個治療組中，德曲妥珠單抗組的中位隨訪時間為28.4個月，T-DM1組為26.5個月，但尚未達(dá)到中位OS（德曲妥珠單抗組[40.5-NE]，T-DM1組[34.0-NE]）。結(jié)果顯示：德曲妥珠單抗組兩年生存率為77.4%，而T-DM1組則為69.9%。在所有亞組中均觀察到一致的生存獲益趨勢，包括有或沒有基線腦轉(zhuǎn)移的患者，有或沒有基線內(nèi)臟疾病的患者，激素受體（HR）陽性或陰性的患者，以及無論之前是否使用過帕妥珠單抗以及既往治療線數(shù)。

加州大學(xué)洛杉磯分校大衛(wèi)格芬醫(yī)學(xué)院腫瘤內(nèi)科醫(yī)生、醫(yī)學(xué)教授、血液腫瘤科乳腺癌臨床試驗(yàn)項(xiàng)目主任，加州大學(xué)洛杉磯分校圣莫尼卡綜合癌癥中心臨床研究部的醫(yī)學(xué)主任Sara Hurvitz表示：“晚期乳腺癌治療的主要目標(biāo)是控制病情和提高生存率，因此繼續(xù)改進(jìn)現(xiàn)有的治療方案，特別是在轉(zhuǎn)移性治療中至關(guān)重要。對于HER2陽性乳腺癌患者，如果在轉(zhuǎn)移階段初始治療情況下出現(xiàn)疾病進(jìn)展，德曲妥珠單抗治療與T-DM1相比，生存率有明顯改善，進(jìn)一步證實(shí)這種藥物是新的治療標(biāo)準(zhǔn)?！?/p>

阿斯利康全球執(zhí)行副總裁，腫瘤治療領(lǐng)域研發(fā)負(fù)責(zé)人Susan Galbraith表示：“DESTINY-Breast03試驗(yàn)的最新結(jié)果顯示，德曲妥珠單抗延長患者生命，還將疾病進(jìn)展時間延緩了近兩年，這使我們更加相信，這種藥物有可能建立轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者二線治療的新標(biāo)準(zhǔn)。加上DESTINY-Breast02研究，現(xiàn)在有兩項(xiàng)針對轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌的III期臨床研究都表明，與以前的治療標(biāo)準(zhǔn)相比，患者在接受德曲妥珠單抗治療時無進(jìn)展生存時間更多，總生存期更長?！?/p>

第一三共公司研發(fā)部全球負(fù)責(zé)人Ken Takeshita表示：“DESTINY-Breast03和DESTINY-Breast02試驗(yàn)中顯示的總生存獲益進(jìn)一步證實(shí)了德曲妥珠單抗在延長既往接受過治療的HER2陽性乳腺癌患者生存方面的作用。此外，在DESTINY-Breast03試驗(yàn)中，與T-DM1相比，使用德曲妥珠單抗治療患者中位無進(jìn)展生存期延長了4倍，1/5的患者實(shí)現(xiàn)腫瘤完全緩解，這在轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌治療中尤其讓人印象深刻?！?/p>

在DESTINY-Breast03試驗(yàn)進(jìn)一步隨訪中，德曲妥珠單抗也持續(xù)在無進(jìn)展生存期（PFS）上顯示出具有臨床意義的改善，與T-DM1相比，中位PFS改善了22個月，再次證實(shí)了之前中期分析結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)意義。新的探索性分析沒有就統(tǒng)計學(xué)意義進(jìn)行考察，數(shù)據(jù)也沒有顯示治療組之間的差異。在本次事后分析中，經(jīng)盲法獨(dú)立中心評審委員會（BICR）評估，德曲妥珠單抗治療組患者的中位PFS為28.8個月，而T-DM1組為6.8個月。德曲妥珠單抗組確認(rèn)的客觀反應(yīng)率（ORR）為78.5%，其中21.1%的患者表現(xiàn)為完全緩解（CR），而T-DM1組的ORR為35.0%，其中9.5%的患者達(dá)到CR。德曲妥珠單抗組的中位持續(xù)緩解時間（DoR）為36.6個月，T-DM1組為23.8個月。  

更新結(jié)果摘要：DESTINY-Breast03試驗(yàn)

OS，總生存期；CI，置信區(qū)間；PFS，無進(jìn)展生存期；PFS2，第二無進(jìn)展生存期；BICR，盲法獨(dú)立中心評審委員會；ORR，客觀反應(yīng)率；DoR，持續(xù)緩解時間

ⁱ 雙邊
ii 名義P值。最新的探索性分析沒有進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)意義的考察，也沒有顯示治療組之間的差異。
ⁱⁱⁱ 從隨機(jī)分組到第二次進(jìn)展的時間
^iv基于盲法獨(dú)立中心評審委員會評估

在DESTINY-Breast03試驗(yàn)中觀察到的德曲妥珠單抗的安全性與之前的臨床試驗(yàn)一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。德曲妥珠單抗治療組最常見的3級或以上治療相關(guān)不良事件（TEAEs）是中性粒細(xì)胞計數(shù)減少（16.0%）、貧血（9.3%）、血小板計數(shù)減少（7.8%）和惡心（7.0%）。由獨(dú)立評審委員會確定有39例（15.2%）與治療相關(guān)的間質(zhì)性肺?。↖LD）或肺炎的報告，大多數(shù)（14.4%）是低級別（1級或2級），有兩個3級（0.8%），沒有發(fā)生4級或5級ILD或肺炎事件。

DESTINY-Breast02試驗(yàn)結(jié)果顯示，與化療相比德曲妥珠單抗在轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌的后續(xù)治療中明顯改善PFS和OS

DESTINY-Breast02 III期試驗(yàn)的主要結(jié)果顯示，在既往接受過T-DM1治療的不可切除和/或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者中，與醫(yī)生選擇的治療方法（曲妥珠單抗+卡培他濱或拉帕替尼+卡培他濱）相比，德曲妥珠單抗降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險64%[HR=0.36；95% CI 0.28-0.45；p<0.000001]。根據(jù)BICR評估，德曲妥珠單抗治療組患者的中位PFS為17.8個月，而醫(yī)生選擇治療組患者的PFS為6.9個月。與醫(yī)生選擇治療組相比，德曲妥珠單抗的死亡風(fēng)險也降低了34%（HR=0.66；95% CI 0.50-0.86；P=0.0021），中位OS為39.2個月，而醫(yī)生選擇治療組為26.5個月。

DESTINY-Breast02試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)了DESTINY-Breast01 II期試驗(yàn)中的數(shù)據(jù)，支持德曲妥珠單抗首次獲批用于轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者，這些患者之前接受過兩種或更多抗HER2治療。

DESTINY-Breast02試驗(yàn)中德曲妥珠單抗的安全性與之前的臨床試驗(yàn)一致，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。德曲妥珠單抗治療組最常見的3級或以上治療相關(guān)的TEAEs是中性粒細(xì)胞計數(shù)減少（10.6%）、貧血（7.9%）、中性粒細(xì)胞減少（7.7%）和惡心（6.7%）。由獨(dú)立評審委員會確定有42例（10.4%）與治療相關(guān)的ILD或肺炎的報告，大多數(shù)（9.1%）是低級別（1級或2級），發(fā)生3個3級（0.7%）事件，沒有4級事件，有2個（0.5%）5級ILD或肺炎事件。

關(guān)于乳腺癌和HER2表達(dá)

乳腺癌是最常見的癌癥，也是全球和美國癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。2020年全球確診乳腺癌病例超過200萬，導(dǎo)致近68.5萬人死亡^[1] 。大約五分之一的乳腺癌患者被確診為HER2陽性^[2]。

HER2是一種酪氨酸激酶受體促生長蛋白，在多種腫瘤表面表達(dá)，包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌^[3]。HER2蛋白過度表達(dá)可能是HER2基因擴(kuò)增的結(jié)果，并且通常與乳腺癌侵襲性強(qiáng)和不良預(yù)后有關(guān)^[4]。

盡管使用曲妥珠單抗和紫杉烷進(jìn)行初始治療，但HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者通常還是會出現(xiàn)疾病進(jìn)展 。需要更有效的治療選擇來進(jìn)一步延緩進(jìn)展并延長生存期^[5,6]。

 關(guān)于DESTINY-Breast03

DESTINY-Breast03是一項(xiàng)全球、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、注冊III期臨床試驗(yàn)，旨在頭對頭評估德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）相較于T-DM1對于HER2陽性、既往接受過曲妥珠單抗和紫杉類藥物治療的不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的安全性和有效性。

DESTINY-Breast03主要療效終點(diǎn)是基于盲法獨(dú)立中心評審委員會評估的PFS。次要療效終點(diǎn)包括 總生存期、客觀緩解率、緩解持續(xù)時間、臨床獲益率、基于研究者評估的 PFS 和安全性。

DESTINY-Breast03 在亞洲、歐洲、北美洲、大洋洲和南美洲的多個研究中心招募了524 名患者，主要研究結(jié)果發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》^[7] 。有關(guān)該試驗(yàn)的更多信息，請訪問 ClinicalTrials.gov。

關(guān)于DESTINY-Breast02

DESTINY-Breast02是一項(xiàng)全球、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的III期臨床試驗(yàn)，評估德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）與醫(yī)生選擇的治療方法（曲妥珠單抗/卡培他濱或拉帕替尼/卡培他濱）在曾接受過T-DM1治療的HER2陽性不可切除和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效和安全性?；颊咭?:1的比例隨機(jī)接受德曲妥珠單抗或醫(yī)生選擇的治療。

DESTINY-Breast02試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是基于BICR的PFS，關(guān)鍵次要終點(diǎn)是OS。其他次要終點(diǎn)包括基于BICR和研究者評估的ORR、基于BICR的DoR、基于研究者評估的PFS和安全性。

DESTINY-Breast02試驗(yàn)在亞洲、歐洲、北美洲、大洋洲和南美洲的多個地點(diǎn)招募了約600名患者。有關(guān)該試驗(yàn)的更多信息，請訪問ClinicalTrials.gov。

關(guān)于德曲妥珠單抗

德曲妥珠單抗是一款靶向HER2的ADC，采用第一三共專有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計，是第一三共腫瘤產(chǎn)品組合中的領(lǐng)先ADC，也是阿斯利康A(chǔ)DC科學(xué)平臺中最先進(jìn)的項(xiàng)目。德曲妥珠單抗由人源化抗HER2單克隆抗體通過穩(wěn)定的可裂解四肽連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑（喜樹堿類衍生物DXd）連接組成。

基于DESTINY-Breast03試驗(yàn)結(jié)果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在超過35個國家被批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌成年患者，這些患者之前接受過一種（或一種或多種）抗HER2的治療方案，并且在新輔助或輔助療法期間以及之后六個月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)。

基于DESTINY-Breast01試驗(yàn)結(jié)果，德曲妥珠單抗還在多個國家被批準(zhǔn)用于治療接受過兩種或兩種以上抗HER2治療方案后的不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌成年患者。

基于DESTINY-Preast04試驗(yàn)結(jié)果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在巴西和美國被批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2-low（IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH 陰性）乳腺癌的成年患者，這些患者之前接受過轉(zhuǎn)移性系統(tǒng)治療，或在完成輔助化療期間或六個月內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。

基于DESTINY-Lung02試驗(yàn)的結(jié)果，德曲妥珠單抗（5.4mg/kg）在美國被以加速審批方式獲準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性NSCLC的成年患者，以FDA批準(zhǔn)的測試方法檢測，這些患者的腫瘤有激活的HER2（ERBB2）突變，而且這些患者以前接受過系統(tǒng)治療。該適應(yīng)癥的繼續(xù)批準(zhǔn)可能取決于確認(rèn)性試驗(yàn)中對臨床獲益的驗(yàn)證和描述。

基于DESTINY-Gastric01試驗(yàn)的結(jié)果，德曲妥珠單抗（6.4mg/kg）在多個國家被批準(zhǔn)用于治療接受過以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)治療后進(jìn)展的HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界處腺癌成人患者。

關(guān)于德曲妥珠單抗臨床研發(fā)計劃

評估德曲妥珠單抗單藥在多種HER2靶向癌癥（包括乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌）中的療效和安全性的全面研發(fā)計劃正在全球范圍內(nèi)進(jìn)行。聯(lián)合免疫治療等其他抗腫瘤治療的試驗(yàn)也在進(jìn)行中。

德曲妥珠單抗用于乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和胃癌的申請目前正在不同國家和地區(qū)處于審評中。

關(guān)于與第一三共合作

2019年3月，第一三共與阿斯利康達(dá)成全球合作，在除日本以外的市場（第一三共擁有日本獨(dú)家代理權(quán)）共同開發(fā)和商業(yè)化T-DXd（靶向HER2 ADC），并于2020年7月雙方再次就共同開發(fā)和商業(yè)化datopotamab deruxtecan（DS-1062；靶向TROP2 ADC）達(dá)成合作。第一三共負(fù)責(zé)T-DXd和datopotamab deruxtecan的生產(chǎn)和供應(yīng)。

關(guān)于阿斯利康在乳腺癌領(lǐng)域的研究

隨著對乳腺癌生物學(xué)的日益了解，阿斯利康開始挑戰(zhàn)和重新定義乳腺癌的分類及臨床治療模式，以提供給患者所需的更為精準(zhǔn)而有效的治療方案。阿斯利康雄心勃勃，希望有朝一日可以消除乳腺癌這一致死病因。

阿斯利康研發(fā)了一系列已獲批或有望獲批的藥物，通過多種機(jī)制應(yīng)對乳腺癌腫瘤微環(huán)境的生物多樣性。

憑借德曲妥珠單抗，一種靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物，阿斯利康和第一三共的目標(biāo)是改善先前治療的HER2陽性和HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的結(jié)果，并正在探索其在更早線的治療和新型乳腺癌中的潛力。

在HR陽性乳腺癌中，阿斯利康繼續(xù)持續(xù)依托基石藥物氟維司群和戈舍瑞林改善預(yù)后，并旨在通過 ngSERD camizestrant和潛在新藥AKT激酶抑制劑capivasertib重塑HR陽性乳腺癌治療。同時，阿斯利康與第一三共合作，探索 TROP2靶向ADC datopotamab deruxtecan的潛在療效。

PARP抑制劑奧拉帕利是一種靶向治療選擇，已在遺傳性BRCA突變的HER2陰性早期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中進(jìn)行了研究。阿斯利康和默沙東持續(xù)探索奧拉帕利在BRCA遺傳突變的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的效果，同時正尋求新的契機(jī)使這類患者在疾病更早期接受治療。

為了滿足三陰性乳腺癌患者對更多治療選擇的迫切需求，阿斯利康正在評估免疫藥物度伐利尤單抗與奧拉帕利、德曲妥珠單抗等與其他腫瘤藥物聯(lián)合用藥的效果，評估AKT激酶抑制劑capivasertib與化療聯(lián)用，capivasertib和datopotamab deruxtecan聯(lián)用的潛在效果。

關(guān)于阿斯利康在腫瘤領(lǐng)域的研究

阿斯利康正引領(lǐng)著腫瘤領(lǐng)域的一場革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學(xué)探索腫瘤領(lǐng)域的復(fù)雜性，發(fā)現(xiàn)、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。

阿斯利康專注于最具挑戰(zhàn)性的腫瘤疾病，通過持續(xù)不斷的創(chuàng)新，阿斯利康已經(jīng)建立了行業(yè)領(lǐng)先的多元化的產(chǎn)品組合和管線，持續(xù)推動醫(yī)療實(shí)踐變革，改變患者體驗(yàn)。

阿斯利康以期重新定義癌癥治療并在未來攻克癌癥。

 關(guān)于阿斯利康

阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科學(xué)至上的全球性生物制藥企業(yè)，專注于研發(fā)、生產(chǎn)及營銷處方類藥品，重點(diǎn)關(guān)注腫瘤、罕見病和生物醫(yī)藥，包括心血管、腎臟及代謝、呼吸及免疫。阿斯利康全球總部位于英國劍橋，業(yè)務(wù)遍布世界100多個國家，創(chuàng)新藥物惠及全球數(shù)百萬患者。更多信息，請訪問www.astrazeneca.com。

聲明

本文涉及研究中的藥品用法尚未在中國獲批適應(yīng)癥，阿斯利康不推薦任何未被批準(zhǔn)的藥品使用。

References