上海2022年3月10日 /美通社/ -- 3月9日，醫(yī)藥魔方就RWD/RWE應用潛力專訪了領星生物首席醫(yī)學官（CMO）劉述森博士，以下為專訪全文：

過去十年間，在政策、技術、人才、資本等多方因素的催化下，國內創(chuàng)新藥研發(fā)迎來了蓬勃發(fā)展的時代，但也時而會伴隨一些負面效應，例如創(chuàng)新藥熱門靶點扎堆、重復研發(fā)的現(xiàn)象頻出，行業(yè)“內卷”令人喜憂參半。

好的方面，fast follow成藥性相對確切，它們的上市可以帶動國內新藥價格下降，提高中國患者在創(chuàng)新藥使用上的可及性。憂的一點則是，未來眾多同質化產品在存量市場“拼低價”的模式能否讓創(chuàng)新生態(tài)可持續(xù)？以及醫(yī)生/患者面對眾多同類型無明顯差異的產品究竟該如何選擇？

在此背景下，便有專業(yè)人士疾呼，源頭創(chuàng)新才是生存之道，并指出真實世界數(shù)據(jù)（Real World Data，RWD）及真實世界證據(jù)（Real World Evidence，RWE）或是創(chuàng)新藥破“內卷”的下一個戰(zhàn)場。醫(yī)藥魔方近日就RWD/RWE應用潛力專訪了領星生物首席醫(yī)學官（CMO）劉述森博士。

劉述森博士于今年1月加盟領星生物，負責RWD/RWE戰(zhàn)略布局以及商業(yè)化拓展等事宜。在此之前，他曾先后擔任默沙東、賽諾菲以及百時美施貴寶等跨國藥企RWD/RWE部門負責人，CDE外部專家，并曾在國家CDC工作六年，對RWD/RWE在藥物上市前研發(fā)和上市后評價的應用具有豐富實踐經驗。

厚積薄發(fā)，推動創(chuàng)新藥研發(fā)

隨著研發(fā)理念更新和創(chuàng)新技術進步，如何有效利用RWD/RWE也日益受到關注。2016年，美國《21世紀治愈法案》首次提出評估RWE在藥械監(jiān)管決策中的潛在用途。國家藥監(jiān)局近年來也先后頒布了三項有關RWD/RWE支持藥物研發(fā)的指導原則，為RWD/RWE的應用指明了方向。

“領星自2015年開始就在為RWD的運用進行積累與布局。多年沉淀讓領星具有豐富的數(shù)據(jù)資源，其中包括中國腫瘤患者全面的真實世界基因組數(shù)據(jù)，縱深臨床數(shù)據(jù)以及長期的隨訪數(shù)據(jù)”，劉述森博士坦言，“領星聚焦于RWD/RWE的應用場景探索，從RWD中了解疾病負擔或臨床需求、生物標志物流行率、靶點發(fā)現(xiàn)及驗證、標準治療的效果、藥品的上市后安全性及有效性評價、適應癥拓展等等”。

更重要的是，“領星通過將中國腫瘤患者高質量多維度的RWD與人工智能（AI）相結合的方式，原創(chuàng)性地針對未被滿足臨床需求進行創(chuàng)新藥物靶點發(fā)現(xiàn)。我們希望通過RWD, 應用CAUSAL algorithm、機器學習、AI以及模擬抑制等方法，并綜合知識圖譜的聯(lián)動分析，得出針對攜帶某驅動基因突變患者群的原創(chuàng)藥物靶點，從而加速中國first in class的腫瘤新藥研發(fā)?！眲⑹錾┦窟M一步解釋道。

“公司目前深耕的領域是未來中國、乃至全球在RWD運用方面最具價值的領域，這也是我個人非常有興趣和信心去專注與探索的未知領域。RWD/RWE有望為醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)現(xiàn)狀找到新的突破點。我們在該領域積累多年，具有很大的想象空間。”劉述森博士補充道。

真正從臨床需求出發(fā)，以高質量的RWD破圈

2021年7月，CDE發(fā)布的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》中，也多次提及RWD/RWE，并指出對更廣泛的患者人群進行研究分析，可以充分考察不同患者亞組的治療獲益和風險，進而獲得RWE以支持更精準的目標人群定位。這也說明，唯有從臨床實踐上聚焦患者未被滿足的真實需求（unmet medical needs）出發(fā)才是創(chuàng)新藥“破圈”的可行之路。

劉述森博士談到，前段時間某國內藥企PD-1出海的案例，說明me too藥物很難打動監(jiān)管機構，只有企業(yè)做的是該領域對的first in class或美國尚未有的治療選擇，美國FDA才可鑒于“unmet medical needs”給予監(jiān)管靈活性，也就是說可以免于國際多中心臨床試驗（MRCT）。這也一定程度上反映了利用真實世界未被滿足的臨床需求以指導新藥研發(fā)的重要性。

“RWD是開展真實世界研究（Real World Study，RWS）和獲得RWE的核心基礎，我們在通過RWD挖掘患者未滿足的臨床需求的同時，還有可能在超適應癥用藥的臨床實踐情況下，收集并分析這些數(shù)據(jù)，為評價產品的安全性、有效性拓寬了數(shù)據(jù)來源，進而使上市后藥物擴大適應癥成為可能?！眲⑹錾┦勘硎荆癛WD來自臨床、來自患者，而我們的強項是通過數(shù)據(jù)智能的強大作用，做創(chuàng)新藥研發(fā)，來滿足未被滿足的臨床需求，服務于患者?！?/p>

劉述森博士認為，RWD/RWE與傳統(tǒng)RCT提供的證據(jù)均可以是藥物監(jiān)管決策證據(jù)的組成部分，支持監(jiān)管決策形成綜合、完整而嚴謹?shù)淖C據(jù)鏈，從而提高藥物研發(fā)和監(jiān)管的科學性和效率，并以帕博西尼（Palbociclib）男性乳腺癌適應癥的獲批為例。

“對于男性乳腺癌適應癥的獲批，除了基于之前在女性乳腺癌患者中開展的RCT之外，F(xiàn)DA/CDER還重點評估了男性患者接受帕博西尼治療的多來源RWD。由于這個案例里面的RWD的量和質其實不盡如人意，所以這個審批主要是基于RCT而不是RWE?！眲⑹錾┦恐赋?，“RWE支持監(jiān)管決策，可靠的RWD是很關鍵的，大家都是靠數(shù)據(jù)說話。”

這個案例進一步說明，RWD是產生RWE的基礎，沒有高質量的RWD支持，RWE亦無從談起。目前整個行業(yè)RWD的數(shù)據(jù)記錄、采集、存儲等流程缺乏嚴格的質量控制，可能存在數(shù)據(jù)不完整，數(shù)據(jù)標準、數(shù)據(jù)模型和描述方法不統(tǒng)一等問題，對RWD的有效使用形成了障礙。

“領星的優(yōu)勢在于從患者的基因檢測入手，與患者建立聯(lián)系，隨后收集患者的臨床數(shù)據(jù)，并進行定期隨訪，了解患者的治療狀況及生存狀況，這對改善數(shù)據(jù)質量是很有幫助的，也為后續(xù)可能開展的RWE支持新藥物研發(fā)與罕見病適應癥拓展提供真實世界的數(shù)據(jù)儲備?！?/p>

采訪的過程中，劉述森博士還結合公司最新發(fā)現(xiàn)舉例說明：領星通過對多維度數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)具有KRAS突變的膽管癌患者具有更短的生存期，并發(fā)現(xiàn)KRAS突變患者中雌激素受體信號通路機制較為突出，而作為調控雌激素誘導基因的ESR1在該信號通路中發(fā)揮關鍵作用。

在此基礎上，領星數(shù)據(jù)科學團隊推斷雌激素受體抑制劑氟維司群可以有效治療KRAS突變的膽管癌患者。領星目前正在推動相關科研項目旨在進行下一步確認。如果最終成功，這將是進行“老藥新用”適應癥拓展的最佳案例。

規(guī)劃布局！未來可期

極力倡導原創(chuàng)新藥已然成為醫(yī)藥行業(yè)的趨勢之一，直接推動了國內近千家biotech企業(yè)與各類制藥公司在原創(chuàng)型新靶點或新適應癥人群開發(fā)層面需求的強勁增長。全球藥物研發(fā)也正處在從Fast-Follow向First-in-Class轉型的浪潮中，first in class新藥開發(fā)挑戰(zhàn)嚴峻，靶點發(fā)現(xiàn)和臨床試驗是成功率的關鍵制約環(huán)節(jié)。

RWD可解決傳統(tǒng)模型中規(guī)律轉化失真造成的低成功率問題，避免Garbage-in、Garbage-out，而多維度、連續(xù)、完整的數(shù)據(jù)支持則是破局關鍵。

領星生物從真實世界的復雜數(shù)據(jù)中，通過AI、算法等創(chuàng)新技術去歸納一些因果關系，包括患者的耐藥、相關的生物標記物、患者用過的治療手段以及經過多線治療之后的臨床表征等等。這些研究積累，不僅有望為癌癥患者探索出更好的治療手段，還可用于尋找新的藥物作用靶點。

據(jù)了解，領星運用經過驗證的專利AI算法，作用于可利用的中國腫瘤患者深度基因+完整臨床數(shù)據(jù)集，形成了基于中國腫瘤疾病領域的新靶點與新biomarker（生物標志物）開發(fā)的新基建。自該業(yè)務推出至今，已經收獲國內數(shù)百家藥企的廣泛關注，并與其中20余家創(chuàng)新型biotech公司、多家跨國藥企（MNC）及國內知名藥企在研發(fā)領域展開了數(shù)十項項目合作，并與其中部分客戶已產生了多次業(yè)務合作。

這些項目類型包含對既定靶點提供基于中國腫瘤患者人群的適應癥與生物標志物分析，以及運用領星數(shù)據(jù)智能化能力基于中國腫瘤人群綜合數(shù)據(jù)集獨立開發(fā)的全新靶點進行共同開發(fā)。這些合作切實支持了創(chuàng)新藥在中國人群中的精準開發(fā)，在針對新靶點或新生物標志物精準開發(fā)領域獲得了業(yè)內廣泛好評與關注，多家知名藥企表示“領星提供的獨特的高質量真實世界的數(shù)據(jù)分析結果有助于行業(yè)對癌癥藥物從諸多層面展開探索”。

據(jù)劉述森博士介紹，公司的數(shù)據(jù)智能服務已在新型生物標志物/新藥物靶點發(fā)現(xiàn)、作用機制探索、臨床試驗設計和預測、藥物聯(lián)合策略、精準患者分層，以及藥物新適應癥擴展等方面得到了初步印證。

而他接下來的重點工作內容之一是組建領星數(shù)據(jù)智能轉化研究院。這個研究院的核心工作可以分為數(shù)據(jù)層面、方法學層面和應用層面三大塊?！霸跀?shù)據(jù)層面，我們將更加有針對性地積累數(shù)據(jù)，不會為了數(shù)據(jù)而收集數(shù)據(jù)；在方法學層面，我們通過對算法、AI等數(shù)據(jù)智能的探索，提高能力儲備；在應用層面，是希望通過長期深耕，提高新藥研發(fā)效率?！?/p>

劉述森博士坦言，雖然領星生物積累的數(shù)據(jù)廣度和深度足夠，但公司不止于研究源自內部平臺積累的數(shù)據(jù)，也將更加積極地與外部開展合作，比如與國家健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)研究院（深圳）在醫(yī)療大數(shù)據(jù)、生信算法、臨床研究、藥物開發(fā)等前沿領域的科學研究與成果轉化合作。同時，他也希望有遠見的伙伴（企業(yè)/醫(yī)院）與領星建立戰(zhàn)略合作，前瞻性地積累更多高價值數(shù)據(jù)。

劉述森博士堅信，隨著數(shù)據(jù)智能轉化研究院工作的落地，將不僅推動數(shù)據(jù)智能，也可以指導后續(xù)藥物研發(fā)，為RWD/RWE應用于臨床端和創(chuàng)新藥研發(fā)及市場拓展創(chuàng)造更大價值，助推中國新藥研發(fā)突破“內卷”找到新的方向，惠及更多腫瘤患者。

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