上海2021年11月23日 /美通社/ -- 領(lǐng)星與嘉會醫(yī)療集團及《新英格蘭醫(yī)學雜志》官方認證的中文數(shù)字媒體《NEJM醫(yī)學前沿》，共同打造醫(yī)學研三位一體的醫(yī)療生態(tài)系統(tǒng)。領(lǐng)星致力于以多維度真實世界數(shù)據(jù)的洞察為驅(qū)動，打造智慧的腫瘤精準醫(yī)療及藥物研發(fā)支持平臺，以智慧的方式，賦能所有為抗癌而努力的人。

近日，領(lǐng)星生物自主研發(fā)的無創(chuàng)監(jiān)測腫瘤進展的國際發(fā)明專利獲美國專利局授權(quán)。為此，轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)邀請到了領(lǐng)星醫(yī)學檢驗實驗室總經(jīng)理戴春博士、領(lǐng)星生物數(shù)據(jù)科學副總裁王冠、領(lǐng)星美國戰(zhàn)略合作負責人Joseph Monforte博士。三位為我們詳細介紹了該專利的各個方面，如面臨的挑戰(zhàn)、研發(fā)突破、臨床應(yīng)用，以下為訪談內(nèi)容。

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為什么說此次領(lǐng)星生物獲批的無創(chuàng)檢測腫瘤進展的國際專利技術(shù)是具有重大意義的？

Joseph：腫瘤療法的迅速發(fā)展，對于癌癥患者來說是一個好消息。目前我們在臨床上面臨的主要挑戰(zhàn)之一是，腫瘤專家需要決定治療方案調(diào)整的時間節(jié)點。腫瘤學家通常采取的立場是，每種治療方案都盡可能地延長，直到當前治療不再對患者起作用時，再調(diào)整策略轉(zhuǎn)向新的治療方案。但是，通常只有癌癥進一步發(fā)展，出現(xiàn)新的癥狀或者影像上出現(xiàn)實質(zhì)性的變化，臨床醫(yī)生才知道治療已經(jīng)不起作用了，這中間出現(xiàn)的時間差有可能會導致患者失去最佳的治療機會。由于癌癥發(fā)展時會出現(xiàn)許多并發(fā)癥，時間上的延誤有可能會降低下一步治療的療效，從而使患者面臨更多不確定性和風險。

通過監(jiān)測ctDNA來跟蹤疾病負擔和微小殘留病灶（MRD），為臨床提供了一種新的、更靈敏的方法來跟蹤患者應(yīng)答。靈敏的MRD ctDNA檢測有很大潛力改善患者對序貫腫瘤治療方案的客觀緩解。通過準確跟蹤疾病的狀態(tài)和進展，MRD ctDNA 檢測向腫瘤醫(yī)生提供清晰的患者應(yīng)答數(shù)據(jù)，從而簡化更換治療方案的決策過程。我們相信MRD ctDNA監(jiān)測的應(yīng)用可以帶來更好的患者應(yīng)答、減少不良事件、并最終改善腫瘤患者的總生存期。

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您如何看待MRD在臨床或科研方面的應(yīng)用潛力，結(jié)合目前全球的現(xiàn)狀，您對行業(yè)趨勢有哪些展望？

Joseph：制藥公司正在開發(fā)新療法，將MRD ctDNA監(jiān)測納入到他們的臨床試驗中。與RECIST成像相比，使用MRD ctDNA監(jiān)測作為臨床終點，為患者無進展生存（PFS）提供了更準確的測量方法，并使臨床試驗能夠更快地達到PFS終點。MRD ctDNA監(jiān)測提供了患者應(yīng)答的新指標，并更好地了解疾病負擔如何影響患者應(yīng)答。對于醫(yī)療體系來說，將MRD ctDNA整合到臨床護理中，可以降低患者無效治療的相關(guān)成本。

領(lǐng)星的新專利MRD ctDNA方法是使此類檢測廣泛應(yīng)用于臨床的重要一步。該方法改進了現(xiàn)有平臺，并創(chuàng)建了一種經(jīng)濟高效的診斷工具，可以方便地供大量患者使用。該方法充分利用了低成本PCR技術(shù)，為大規(guī)模、自動化的MRD ctDNA檢測創(chuàng)造了機會。領(lǐng)星力圖將其MRD ctDNA檢測平臺引入臨床護理，這會使醫(yī)生和患者雙雙受益，能監(jiān)測患者的治療反應(yīng)，對我們的醫(yī)療體系也有好處，因為它可以大幅減少無效治療的支出。

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戴博您好，您認為MRD檢測的關(guān)鍵因素有哪些？MRD臨床應(yīng)用上又有哪些挑戰(zhàn)？從技術(shù)上我們應(yīng)該如何突破？

戴春博士：首先，我先介紹一下MRD臨床應(yīng)用上的挑戰(zhàn)。從TRACERx 研究數(shù)據(jù)可以推算出來，對于攜帶1㎝³大小瘤體的腫瘤患者，其每10ml血漿中大概只含有兩份來源于瘤體的基因組。以早期NSCLC為例，患者血漿cfDNA中位濃度為7.69ng/ml, 10ml血漿換算下來大概含有20000個拷貝的基因組。所以，這就要求MRD檢測技術(shù)必須可以穩(wěn)定地檢測出豐度在萬分之二的ctDNA。這是我們的第一個挑戰(zhàn)。再就是如克隆性造血等帶來的突變信息干擾。血液里面其實有很多來自造血干細胞復制累積的體細胞突變，有研究顯示血液里有超過50%的cfDNA來源于克隆造血，而非來自腫瘤細胞。所以要想有效的實現(xiàn)對MRD的高靈敏檢測，就必須要從這些干擾信息中區(qū)分出哪些是來源于腫瘤的真實突變。這是我們的第二個挑戰(zhàn)。這兩個挑戰(zhàn)也是我們在檢測技術(shù)開發(fā)過程中非常關(guān)注的兩個點。

然后，我再講一下我們的專利技術(shù)在開發(fā)過程中，是怎樣應(yīng)對這兩個挑戰(zhàn)的。我們采用臨床全外顯子組測序（CWES）技術(shù)對患者腫瘤和血液對照進行基因檢測，獲得這個患者腫瘤基因譜的全貌；并通過我們獨創(chuàng)的CSMT國際專利算法，可以為每一位患者構(gòu)建其個體化DNA突變指紋譜，據(jù)此量身設(shè)計和定制精準監(jiān)測panel。使用該監(jiān)測panel定期對患者外周血（或其他體液）中的ctDNA豐度進行檢測，從而評估MRD水平。配對的臨床全外顯子組測序（CWES）技術(shù)，它能夠覆蓋腫瘤基因譜的全貌，從原理上排除了克隆性的造血，以及其他非腫瘤因素導致的突變；自主研發(fā)的CSMT專利算法會在CWES檢測到的腫瘤突變譜中選取干系突變進行監(jiān)測，相當于富集了患者腫瘤含量最高的位點進行監(jiān)測，天然地降低了檢測背景；而且我們的技術(shù)是取多個突變位點，而不是單一的突變點進行監(jiān)測，這樣可以避免單一突變位點變化趨勢不一致導致的檢測結(jié)果難以解讀的問題。和預先設(shè)計的固定panel檢測相比，我們可以更好地避免漏檢的風險，從而對疾病狀態(tài)進行精準的評估，實現(xiàn)針對性更強、更精準的監(jiān)測。領(lǐng)星On-Watch MRD這個產(chǎn)品是基于個體化MRD定制panel，這個panel很小但它極具有針對性，檢測突變豐度大于萬分之二的樣本時，產(chǎn)品檢測的靈敏度和特異性均能達到99.5%以上，是符合MRD臨床共識期望的檢出標準的。我們的MRD檢測產(chǎn)品能夠比傳統(tǒng)方法更早地捕捉到信號，可以更早地提示復發(fā)風險，幫助患者更早地進行精準治療。最后，為了進一步跟蹤檢測腫瘤進化過程中可能發(fā)生的耐藥性進展，我們還預設(shè)了一些熱點腫瘤基因，用于監(jiān)測與藥物使用相關(guān)的突變，可以實現(xiàn)對患者對藥物耐藥的動態(tài)監(jiān)測，進一步幫助醫(yī)生做治療決策。

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王總，請您介紹一下此次領(lǐng)星生物授權(quán)的國際專利中關(guān)于自主研發(fā)的CSMT算法，以及此次專利發(fā)明進行過程中的研發(fā)突破、核心優(yōu)勢

王冠：要想?yún)^(qū)別在血液中檢測到的突變是否來自于腫瘤，需要血液中檢測的精準度非常高。因為主要會有兩類干擾因素影響我們明確識別出血液中的突變來自于腫瘤。第一，游離的ctDNA在血液中或者空氣中，很容易受到氧化或者脫氨的作用而導致突變，這個是沒有辦法避免的；第二，會有一些血源性的細胞的突變，類似于常見的TP53突變，這類突變同時也是腫瘤中的常見突變。

為了避免這兩類現(xiàn)象，我們會通過全外顯子組測序的腫瘤組織和血液對照，利用一些內(nèi)部的數(shù)據(jù)庫區(qū)分哪些是在腫瘤中的特異性突變，哪些是血源性突變。我們把腫瘤的所有特異性突變分為三種類型，第一種是干系突變，即腫瘤克隆性突變，這些干系突變對于在血液中的ctDNA監(jiān)測是非常有用的；第二種是亞克隆突變；第三種是腫瘤耐藥突變。

CSMT算法的優(yōu)化之處在于克隆百分比的精準定量。我們用一個連鎖的方式來平衡計算整個腫瘤的染色體改變和雜合性缺失，之后給腫瘤中的每一個突變位點做克隆度的百分比計算，如果百分之百的就是干系突變。對于亞克隆突變和腫瘤耐藥突變，我們會以5%以內(nèi)克隆的精確度來進行精準地定量。

有了這些克隆百分比之后，領(lǐng)星實驗室會優(yōu)先從干系突變中挑選出20-30個突變位點，設(shè)計一個定制的PCR panel 。同時，用組織和血液樣本對這個panel進行驗證，得到的一個高精度和驗證過的個體化MRD檢測試劑盒，后續(xù)用于持續(xù)檢測此患者的血液ctDNA，監(jiān)測腫瘤進展。

基于積累的四五百例真實世界患者數(shù)據(jù)（RWD），我們針對不同的應(yīng)用分別開發(fā)出不同的算法和軟件包，有腫瘤克隆豐度算法、MRD檢測算法、藥物療效評價算法、腫瘤耐藥克隆進化算法。

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NGS在腫瘤精準診療領(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)相對成熟，腫瘤MRD檢測的應(yīng)用才剛剛開始，此次領(lǐng)星無創(chuàng)監(jiān)測腫瘤進展的國際專利授權(quán)將會對領(lǐng)星未來的產(chǎn)品規(guī)劃、發(fā)展布局產(chǎn)生哪些積極影響？

戴春博士：NGS在腫瘤精準檢測領(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)相對成熟，在這個行業(yè)，大家都想找到突破點。液態(tài)活檢其實是一種很好的工具，不僅無創(chuàng)、可以減少腫瘤異質(zhì)性影響還可以對各種狀態(tài)的患者進行檢測。ctDNA早篩是液態(tài)活檢的一個應(yīng)用方向，在中國，大部分癌癥患者確診時在中晚期，腫瘤早篩有望提高早期患者占比，更早實現(xiàn)治療，從而提高患者五年生存率。不過我們覺得ctDNA早篩的效果和后續(xù)治療相結(jié)合還需要一定的時間，比如說ctDNA先于影像學篩查出腫瘤突變，對于這種狀態(tài)的患者如何做干預，如何治療，目前還不是很明確。我們領(lǐng)星的產(chǎn)品規(guī)劃把重心放在ctDNA MRD的監(jiān)測。現(xiàn)在，腫瘤MRD監(jiān)測的應(yīng)用才剛剛開始，領(lǐng)星的數(shù)據(jù)表明通過領(lǐng)星ctDNA監(jiān)測技術(shù)監(jiān)測腫瘤患者的疾病進展、耐藥，預測腫瘤的復發(fā)，跟患者的實際的疾病的變化情況一致率是非常高的，再加上現(xiàn)在國外，像Natera開展的一系列的臨床研究的數(shù)據(jù)證明，ctDNA MRD是非常好的監(jiān)測工具，它可以準確有效地預測微小殘留病灶，判斷腫瘤的復發(fā)，預測特定治療的療效。在這個專利技術(shù)的基礎(chǔ)上，我們著重在開發(fā)MRD產(chǎn)品的臨床應(yīng)用，包括開展臨床研究來進一步驗證和優(yōu)化 MRD個體化監(jiān)測在中國腫瘤患者臨床治療中的應(yīng)用。

結(jié)語：

非常感謝三位接受轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)的專訪，期待領(lǐng)星無創(chuàng)檢測腫瘤進展的方法可以早日廣泛應(yīng)用于臨床，也期待領(lǐng)星未來在腫瘤精準醫(yī)療領(lǐng)域的更多精彩創(chuàng)新。

專家介紹

戴春

領(lǐng)星醫(yī)學檢驗實驗室總經(jīng)理

西北大學學士，復旦大學博士；2008-2009年，在全球著名癌癥研究機構(gòu)——美國MD安德森腫瘤中心完成了聯(lián)合博士培養(yǎng)項目

王冠

領(lǐng)星生物數(shù)據(jù)科學副總裁

上海師范大學獲理學學士，中國科學院生物信息學碩士；曾在上海市腫瘤研究所和復旦大學附屬中山醫(yī)院肝癌研究所從事腫瘤基因組的臨床科研工作，在多家國際知名SCI期刊發(fā)表三十余篇科研論文

Joseph Monforte

領(lǐng)星美國戰(zhàn)略合作負責人

擁有超過20年的美國基因組技術(shù)和生物制藥領(lǐng)域的企業(yè)及商務(wù)管理經(jīng)驗，其中包括15年在多家公司任首席科學官（CSO）