Q1：很多人將CADD/AIDD稱為藥物研發(fā)新范式，各位是如何看待藥物研發(fā)從結(jié)構(gòu)驅(qū)動(dòng)到數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)這一趨勢(shì)的？

嘉賓們結(jié)合自己在醫(yī)藥行業(yè)多年的從業(yè)經(jīng)驗(yàn)及公司布局情況發(fā)表了個(gè)人看法。唐赟博士表示，AI三要素是數(shù)據(jù)、算法和算力，其概念早在20世紀(jì)50年代就出現(xiàn)了，但此后由于數(shù)據(jù)匱乏而經(jīng)歷了很長(zhǎng)一段時(shí)間的停滯。后來(lái)，隨著互聯(lián)網(wǎng)時(shí)代的到來(lái)，數(shù)據(jù)共享得以推動(dòng)，特別是近年來(lái)AlphaGo、AlphaFold2、ChatGPT等的出現(xiàn)帶動(dòng)人工智能火了起來(lái)，但是這是否會(huì)顛覆傳統(tǒng)模式，取代人工操作仍有待商榷。傳統(tǒng)意義上講，CADD被稱為結(jié)構(gòu)驅(qū)動(dòng)，AIDD被稱為數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)。基于此，唐赟博士認(rèn)為，AIDD是CADD發(fā)展演變的高級(jí)階段，就好比一個(gè)硬幣的兩面，缺一不可。兩者結(jié)合起來(lái)，共同促進(jìn)藥物研發(fā)。

許大強(qiáng)博士表示，新藥發(fā)現(xiàn)無(wú)外乎設(shè)計(jì)、合成、測(cè)試、分析四步，AI制藥亦是如此，但AI可以大大提高效率和精度。AI在新藥研發(fā)中潛力巨大，不過(guò)目前仍處于過(guò)渡階段，未來(lái)仍有一段很長(zhǎng)的路要走。那么現(xiàn)階段該如何運(yùn)用AI技術(shù)呢？許大強(qiáng)博士表示，索智通過(guò)自有的"端-到-端"的CADD/AIDD技術(shù)平臺(tái)"AIxMol"，大大地提高了活性分子設(shè)計(jì)和優(yōu)化的效率。 同時(shí)，根據(jù)索智公司管線研發(fā)需求，搭建了包括多靶點(diǎn)分子設(shè)計(jì)等特有的技術(shù)平臺(tái)，專門(mén)賦能產(chǎn)品的差異化創(chuàng)新。

李銘曦博士認(rèn)為，CADD/AIDD沒(méi)有明顯的定義，兩者是相互融合的。AI是一個(gè)很好的工具，幫助研發(fā)人員去提升效率，降低成本，是未來(lái)5-10年，甚至10-20年的一大趨勢(shì)，也許在未來(lái)我們會(huì)看到很多創(chuàng)新藥背后都有AI的身影，且這個(gè)趨勢(shì)是不可逆轉(zhuǎn)。同時(shí)，新工具的出現(xiàn)，像ChatGPT等，還會(huì)推進(jìn)整個(gè)醫(yī)藥研發(fā)往前邁進(jìn)。

任峰博士從傳統(tǒng)藥化專家的角度進(jìn)行了分享，他認(rèn)為，從CADD到AIDD，兩者都是基于計(jì)算機(jī)，都可以降本增效，但前者側(cè)重于評(píng)價(jià)，后者更多的在于創(chuàng)造性，從蛋白的結(jié)構(gòu)到生成化合物，最終目的在于生成first-in-class的hit。

張佩宇博士表示，CADD和AIDD是很好的互補(bǔ)。AIDD是自上而下的過(guò)程，從數(shù)據(jù)出發(fā)去找出物理規(guī)律的一種方法，而CADD是自下而上的，從原子-原子、分子-分子相互作用出發(fā)，找到其中的物理規(guī)律。

Q2：目前AI制藥公司的數(shù)據(jù)源多來(lái)自于公開(kāi)資料，如已發(fā)表的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，公開(kāi)的靶點(diǎn)庫(kù)、藥企、科研機(jī)構(gòu)或院校的公開(kāi)數(shù)據(jù)等，但專業(yè)的高質(zhì)量數(shù)據(jù)、失敗的數(shù)據(jù)依然難以獲得。如何打破數(shù)據(jù)缺乏的困境，各位有什么好的想法嗎？

唐赟博士表示，數(shù)據(jù)的數(shù)量和質(zhì)量都很重要，尤其是質(zhì)量。我搭建的預(yù)測(cè)模型基本都是依靠網(wǎng)上公開(kāi)的數(shù)據(jù)，但是還是比較有限，大部分都是小樣本數(shù)據(jù)，這極大地阻礙了AIDD的發(fā)展。尤其是陰性數(shù)據(jù)很缺乏，在公開(kāi)文獻(xiàn)中也不多見(jiàn)，鑒于此，我們是不是可以呼吁學(xué)術(shù)界在發(fā)表文章時(shí)把陰性數(shù)據(jù)也公布出來(lái)。對(duì)于企業(yè)界而言，每個(gè)公司有自己的內(nèi)部數(shù)據(jù)，但都是分割的，那么是否能夠幾家公司達(dá)成協(xié)議，在小范圍內(nèi)進(jìn)行數(shù)據(jù)共享，從而達(dá)到雙贏的目標(biāo)。

李銘曦博士分享了湃隆生物在面臨數(shù)據(jù)缺乏問(wèn)題時(shí)的應(yīng)對(duì)方法：第一，有意識(shí)選擇公開(kāi)數(shù)據(jù)豐富且高質(zhì)的靶點(diǎn)，就比如我們的CDK靶點(diǎn)，從一個(gè)CDK積累數(shù)據(jù)，在此基礎(chǔ)上不斷學(xué)習(xí)，一直到目前的3個(gè)CDK產(chǎn)品。第二、有意識(shí)地收集底層的一些小數(shù)據(jù)，比如陰性數(shù)據(jù)等，這些在domain類似的靶點(diǎn)中會(huì)起到很大的作用。

張佩宇博士認(rèn)為，數(shù)據(jù)主要有drylab和wetlab兩個(gè)來(lái)源。drylab對(duì)于某一些與結(jié)構(gòu)相關(guān)的研究來(lái)說(shuō)，是一個(gè)很好的數(shù)據(jù)來(lái)源，晶泰的XFEP等計(jì)算工具可以產(chǎn)生大量的干實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持AI建模。對(duì)于wetlab而言，小分子合成相對(duì)比較耗時(shí)，抗體藥則可以快速地表達(dá)幾百個(gè)序列。晶泰科技通過(guò)自動(dòng)化機(jī)器人與實(shí)驗(yàn)人員協(xié)作，不僅能實(shí)現(xiàn)7X24小時(shí)連續(xù)實(shí)驗(yàn)，更可以快速地拿到高質(zhì)量的結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)進(jìn)行反饋迭代，效率更高。

Q3：近日，科學(xué)家們采用類似ChatGPT的蛋白質(zhì)工程深度學(xué)習(xí)語(yǔ)言模型——ProGen，首次實(shí)現(xiàn)了AI預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的合成，研究成果已在Nature子刊上發(fā)表。生物版ChatGPT未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)如何？將會(huì)使藥物發(fā)現(xiàn)哪些環(huán)節(jié)受益？

許大強(qiáng)博士表示：ChatGPT是一個(gè)自監(jiān)督學(xué)習(xí)預(yù)訓(xùn)練的語(yǔ)言大模型，它在文本的生成和語(yǔ)言的處理上比較前沿，但可能需要進(jìn)行針對(duì)性訓(xùn)練（包括高質(zhì)量數(shù)據(jù)的finetuning和更多的相關(guān)的人類反饋強(qiáng)化學(xué)習(xí)—RLHF）才會(huì)更加適用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。他覺(jué)得可以應(yīng)用在生物醫(yī)藥的場(chǎng)景包括蛋白設(shè)計(jì)和核酸藥物設(shè)計(jì)，因?yàn)榘被嵝蛄屑昂怂釅A基堿基更適用于語(yǔ)言的讀取和編輯。

任峰博士表示：ChatGPT應(yīng)用的gpt模型，我們是全球第一家應(yīng)用它來(lái)生成分子的公司，且現(xiàn)在ChatGPT的出現(xiàn)，進(jìn)一步證明了gpt模型在生物醫(yī)藥上的可行性。另外，AIDD之所以被稱為工具，主要在于它的局限性，不能make decision。但是如果未來(lái)有一個(gè)Transformer模型可以訓(xùn)練機(jī)器去學(xué)習(xí)并消化藥化知識(shí)，那對(duì)于AI制藥來(lái)說(shuō)也許將是一種顛覆性的突破。