美國(guó)政府資助的八項(xiàng)體內(nèi)Opaganib研究最近在《國(guó)際分子科學(xué)雜志》（International Journal of Molecular Sciences）發(fā)表了強(qiáng)有力的臨床前數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)支持Opaganib作為一種核輻射損傷治療潛在藥物，可用于國(guó)土安全物質(zhì)威脅醫(yī)療對(duì)策（MCM）和抗腫瘤放療

Opaganib是一種高度穩(wěn)定的口服小分子藥片，保質(zhì)期超過(guò)5年，易于服用和分發(fā)。如果獲得批準(zhǔn)，可支持政府的中央儲(chǔ)備潛力，用于可能發(fā)生的大規(guī)模核輻射傷亡事件

與目前批準(zhǔn)的碘片等選擇不同，Opaganib的建議性輻射損傷保護(hù)作用并不限于特定的放射性物質(zhì)或身體的個(gè)別部位。相反，Opaganib的作用機(jī)制被認(rèn)為是可以抑制對(duì)正常組織的電離輻射毒性和炎癥損傷，并可促進(jìn)造血干細(xì)胞免受輻射損傷而健壯生長(zhǎng)，從而可能有助于提高生存率和降低發(fā)病率

來(lái)自多個(gè)胃腸道聚集體內(nèi)模型的觀察表明，Opaganib可能保護(hù)正常組織免受電離輻射暴露或癌癥放療造成的損傷，提高抗腫瘤活性和對(duì)放療的反應(yīng)，增強(qiáng)耐受性和生存能力

Opaganib在骨髓中輻射保護(hù)能力的獨(dú)立體內(nèi)外部研究也顯示，在致死和半致死全身放射線照射下，存活率都有提高

最近，RedHill及其合作伙伴Apogee Biotechnology Corporation開(kāi)展了另一項(xiàng)研究，以評(píng)估Opaganib對(duì)輻射引起的血液和腎臟毒性的保護(hù)作用

基于FDA對(duì)Opaganib的具體指導(dǎo)，并按照FDA最近安排的后續(xù)會(huì)議，RedHill預(yù)計(jì)會(huì)將Opaganib作為一種國(guó)土安全核醫(yī)療對(duì)策來(lái)進(jìn)行開(kāi)發(fā)以遵循《動(dòng)物療效法則》，在該法規(guī)下，在人體臨床試驗(yàn)不符合倫理或不可行時(shí)，可采用關(guān)鍵動(dòng)物模型療效研究；已與美國(guó)和其他國(guó)家政府就進(jìn)一步支持、資助和發(fā)展審批途徑展開(kāi)討論

經(jīng)批準(zhǔn)的醫(yī)療對(duì)策產(chǎn)品申請(qǐng)贊助商有資格獲得醫(yī)療對(duì)策優(yōu)先審評(píng)憑劵

Opaganib的開(kāi)發(fā)將繼續(xù)用于疫情、其他流行病預(yù)防抗病毒適應(yīng)癥和腫瘤學(xué)，力爭(zhēng)將Opaganib定位為一種用于多種適應(yīng)癥的主要管道型產(chǎn)品

以色列特拉維夫和美國(guó)北卡羅來(lái)納州羅利2022年11月16日 /美通社/ -- 特種生物制藥公司RedHill Biopharma Ltd.（納斯達(dá)克股票代碼：RDHL）（簡(jiǎn)稱"RedHill"或"公司"）今天宣布加速Opaganib的輻射損傷防護(hù)和癌癥放療開(kāi)發(fā)計(jì)劃。《國(guó)際分子科學(xué)雜志》最近發(fā)表了一篇題為《Opaganib抗輻射毒性：對(duì)國(guó)土安全和抗腫瘤放療的影響》（Opaganib Protects against Radiation Toxicity: Implications for Homeland Security and Antitumor Radiotherapy）的文章，該文章描述了由美國(guó)政府資助的、并由RedHill和Apogee Biotechnology Corporation（簡(jiǎn)稱為"Apogee"）進(jìn)行的八個(gè)體內(nèi)研究的總體結(jié)果以及其它實(shí)驗(yàn)，確定了Opaganib^[1]的核輻射防護(hù)潛力^[2]。

該文重點(diǎn)介紹了在輻射毒性防護(hù)和癌癥放療環(huán)境方面開(kāi)展的眾多研究的觀察結(jié)果。在相關(guān)研究模型中，Opaganib與包括胃腸道在內(nèi)的正常組織保護(hù)相關(guān)聯(lián)，如因電離輻射或癌癥放療而造成的輻射損傷、抗腫瘤活性的改善、應(yīng)對(duì)放療以及增強(qiáng)耐受性和存活率。其他獨(dú)立研究表明了Opaganib在骨髓中的輻射保護(hù)能力，Opaganib在受到致命和半致命全身輻射小鼠中顯示出更高的存活率^[3]。

"為進(jìn)一步配合FDA，我們將以FDA之前針對(duì)Opaganib預(yù)期適應(yīng)癥的具體指導(dǎo)為依據(jù)，計(jì)劃遵循《動(dòng)物療效法則》的路徑來(lái)獲得Opaganib審批。醫(yī)學(xué)對(duì)策的開(kāi)發(fā)可以遵循《動(dòng)物療效法則》，即在人體臨床試驗(yàn)不符合倫理或不可行時(shí)，可采用關(guān)鍵動(dòng)物模型療效研究。此外，我們計(jì)劃為醫(yī)療對(duì)策優(yōu)先審評(píng)憑劵尋求一種更快的開(kāi)發(fā)時(shí)間表和資格。隨著越來(lái)越多人認(rèn)識(shí)到需要物質(zhì)威脅醫(yī)療對(duì)策，以及在這些體內(nèi)胃腸道聚集輻射毒性和癌癥放療研究中看到的積極觀察結(jié)果，加之外部數(shù)據(jù)表明Opaganib在骨髓中的潛在輻射防護(hù)能力，我們加快了我們的開(kāi)發(fā)計(jì)劃，進(jìn)一步將Opaganib作為一種抗核輻射毒性防護(hù)劑進(jìn)行測(cè)試。我們最近與合作伙伴Apogee開(kāi)展了一項(xiàng)新的研究，以評(píng)估Opaganib對(duì)輻射誘導(dǎo)血液和腎臟毒性的保護(hù)作用。我們已與FDA排定舉行另一場(chǎng)會(huì)議，就國(guó)土安全醫(yī)療對(duì)策審批路徑尋求進(jìn)一步指導(dǎo)。我們已開(kāi)始與美國(guó)和國(guó)際上多個(gè)政府機(jī)構(gòu)就資金及其他政府支持進(jìn)行討論。"RedHill首席運(yùn)營(yíng)官兼研發(fā)負(fù)責(zé)人Gilead Raday表示。"重要的是，Opaganib在其他適應(yīng)癥和擴(kuò)大使用的研究中，已在470多位受試者證明了其安全性和耐受性。Opaganib是一種高度穩(wěn)定的口服小分子藥片，保質(zhì)期超過(guò)5年，易于服用和分發(fā)，可支持政府潛在的中央對(duì)策儲(chǔ)備。"

減少輻射毒性是政府關(guān)注的一個(gè)領(lǐng)域。美國(guó)政府研究工作的一個(gè)關(guān)鍵重點(diǎn)是尋找保質(zhì)期長(zhǎng)、易于分發(fā)和服用的藥物，以便將其列入國(guó)家戰(zhàn)略儲(chǔ)備。此類藥物將用于涉及簡(jiǎn)易核擴(kuò)散或放射性擴(kuò)散裝置的大規(guī)模傷亡核輻射事故，應(yīng)具有廣泛作用的保護(hù)能力，能夠在輻射后24小時(shí)或更晚的時(shí)間內(nèi)服用，并易于安全地分發(fā)給大量因高劑量全身輻射造成急性后果而需要治療的人群。

目前，據(jù)該公司所知，只有四種經(jīng)FDA批準(zhǔn)的醫(yī)療對(duì)策療法可用。其中三種選擇只限于少數(shù)特定放射性物質(zhì)造成的影響或身體的特定部位。碘化鉀（碘片）旨在用來(lái)防止放射性碘的釋放對(duì)甲狀腺造成損害。其工作原理是阻止甲狀腺吸收放射性碘，但似乎不能保護(hù)身體的其他部位不受輻射影響，而且需要在接觸后立即服用，否則效果有限。另外兩種是Prussian Blue和DTPA（五醋酸二乙烯三胺），通過(guò)限制特定材料在體內(nèi)的半衰期來(lái)提供保護(hù)：Prussian Blue是治療放射性銫和鉈，DTPA中是治療放射性钚、镅和鋦。第四種選擇是非格司亭，旨在用于高劑量輻射引起的急性輻射綜合征。非格司亭似乎本身不能保護(hù)身體免受輻射傷害，而是通過(guò)刺激產(chǎn)生新的白細(xì)胞來(lái)保護(hù)身體免受感染（只要有活干細(xì)胞可以刺激），而在輻射誘導(dǎo)骨髓破壞的情況下，身體就無(wú)法這樣進(jìn)行保護(hù)。

我們相信Opaganib的保護(hù)不只局限于某些放射性物質(zhì)或身體的個(gè)別部位。輻射造成的大部分損傷都是由電離輻射本身所產(chǎn)生的繼發(fā)炎癥引起，這稱為急性輻射綜合征。Opaganib是一種鞘氨甘肽激酶-2（SK2）抑制劑，被認(rèn)為可通過(guò)一種抗炎機(jī)制發(fā)揮其保護(hù)作用，包括涉及升高神經(jīng)酰胺和減少人體細(xì)胞中鞘氨甘肽1-磷酸（S1P）的作用，抑制正常組織的炎癥損傷，從而抑制意外電離輻射暴露毒性。文獻(xiàn)中還報(bào)道，抑制鞘氨醇激酶2可以促進(jìn)造血干細(xì)胞的活性和健碩性，即使在面對(duì)輻射損傷的情況下也能提高存活率。

美國(guó)政府資助的Opaganib抗輻射毒性保護(hù)研究 - 結(jié)果摘要：

Opaganib對(duì)C57BL/6小鼠TBI（全身照射）致死率的療效

賦形劑治療小鼠出現(xiàn)了嚴(yán)重胃腸道損傷癥狀，所有動(dòng)物在受到輻射的14天內(nèi)均須實(shí)施安樂(lè)死。相比之下，Opaganib治療組中觀察到了保護(hù)作用，其中71%的小鼠可無(wú)限期存活。

Opaganib在小鼠小腸中的積累及藥效學(xué)研究

在賦形劑治療小鼠中，觀察到小腸中TNFα的表達(dá)早在全身照射（TBI）后1小時(shí)就出現(xiàn)上調(diào)，并在至少26小時(shí)內(nèi)保持高水平。相比之下，Opaganib的預(yù)治療不僅可以阻斷TBI對(duì)TNFα的誘導(dǎo)，還可以將組織TNFα水平降低到基線水平以下，這表明進(jìn)入到小腸的Opaganib生物分布延長(zhǎng)到足以抑制SK2和抑制輻射誘導(dǎo)炎癥的水平。

Opaganib對(duì)TBI后胃腸道損傷的療效

與非輻射對(duì)照組相比，賦形劑治療動(dòng)物中觀察到絨毛高度在輻射后下降（絨毛是腸道吸收營(yíng)養(yǎng)能力的關(guān)鍵成分，也是腸道健康的標(biāo)志）。相比之下，Opaganib治療小鼠的絨毛高度保持不變。此外，雖然所有組在10天后都有細(xì)胞損耗的證據(jù)，但與賦形劑對(duì)照組（p<0.001）相比，在輻射后4天，Opaganib治療小鼠的細(xì)胞數(shù)量顯著增加，兩組之間的差異在第10天幾乎消除。

Opaganib對(duì)C57BL/6小鼠部分屏蔽輻射致死率的療效

在多種情況下，利用部分骨髓屏蔽，涉及不同的輻射水平和不同的劑量方案，觀察到Opaganib可以降低死亡率；在給予最高劑量輻射16 Gray（Gy）的小鼠中，輻射前后均給予Opaganib，死亡率從82%下降到4%（p<0.001），死亡率得到最大改善。

美國(guó)政府資助的Opaganib癌癥放療研究 - 結(jié)果摘要：

Opaganib對(duì)細(xì)胞放射敏感性的體外療效

Opaganib似乎能對(duì)輻射誘導(dǎo)細(xì)胞死亡提供保護(hù)，觀察顯示，需要?dú)⑺?0%和90%腸上皮細(xì)胞所需的輻射水平分別從5.56和12.16 Gy增加到6.46和13.2 Gy。此外，觀察到Opaganib增加了輻射對(duì)轉(zhuǎn)化胰腺癌細(xì)胞的殺傷作用，特別是在15 Gy（p<0.05）的高劑量下。

Opaganib結(jié)合放療對(duì)腫瘤生長(zhǎng)（多種癌癥類型）的體內(nèi)療效：

胰腺癌模型：?jiǎn)为?dú)TBI治療或單獨(dú)Opaganib治療均可顯著降低腫瘤生長(zhǎng)（分別為p<0.05和p<0.001）。與對(duì)照組或單獨(dú)TBI組相比，Opaganib結(jié)合TBI治療可顯著降低腫瘤生長(zhǎng)（每項(xiàng)比較均為p<0.01），但與單獨(dú)使用Opaganib治療無(wú)顯著差異，因?yàn)樵撍幬镌谠撃Ｐ椭芯哂休^強(qiáng)的抗腫瘤活性。重要的是，使用Opaganib治療并不能保護(hù)腫瘤免受放療的影響。

黑素瘤和E0771乳腺癌模型：觀察到Opaganib加上TBI的抗腫瘤活性比單獨(dú)使用TBI的效果相同或更好。同樣，Opaganib與腫瘤對(duì)分級(jí)放療的反應(yīng)減弱無(wú)關(guān)，也未觀察到放療導(dǎo)致體重減輕的情況增加。

頭頸癌癥模型：與對(duì)照（賦形劑）組相比，觀察到單獨(dú)使用Opaganib治療可輕微降低腫瘤生長(zhǎng)，而TBI+順鉑治療可顯著降低腫瘤生長(zhǎng)（p<0.001）。Opaganib聯(lián)合TBI+順鉑治療對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用最大，且觀察到此種治療組在第21天及之后顯著優(yōu)于TBI+順鉑治療（p<0.02）。同樣，Opaganib與腫瘤反應(yīng)降低或體重減輕增加無(wú)關(guān)。

關(guān)于Opaganib（ABC294640）

Opaganib是一種新藥，是一種一流的口服鞘氨醇激酶2（SK2）專有選擇性抑制劑，具有建議的抗炎、抗癌、防輻射和抗病毒活性。

Opaganib被認(rèn)為可通過(guò)同時(shí)抑制人體細(xì)胞中的三種鞘脂代謝酶（SK2、DES1和GCS），進(jìn)而通過(guò)抑制多種途徑、誘導(dǎo)自噬和凋亡、并破壞病毒復(fù)制來(lái)產(chǎn)生療效。

在腫瘤學(xué)和放射學(xué)環(huán)境中，已觀察到Opaganib可提高細(xì)胞中的神經(jīng)酰胺和降低鞘氨甘苷1-磷酸（S1P），這種情況增加了輻射的抗腫瘤療效，同時(shí)可抑制對(duì)正常組織的炎癥損傷，從而有可能抑制意外電離輻射（IR）毒性，并改善患者對(duì)放療的反應(yīng)。Opaganib用于治療膽管癌也已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的罕見(jiàn)藥資格認(rèn)定，目前正在針對(duì)晚期膽管癌的2a期研究中接受評(píng)估。前列腺癌研究的患者積累、治療和分析正在進(jìn)行中。Opaganib已準(zhǔn)備好一個(gè)1期放療研究方案供提交IND之用。

Opaganib已證明對(duì)SARS-CoV-2、多種變異病毒和其他幾種病毒（如甲型流感病毒）具有廣泛作用的、宿主順向的抗病毒活性。Opaganib以宿主為靶點(diǎn)，根據(jù)迄今積累的數(shù)據(jù)，有望對(duì)新出現(xiàn)的病毒變體保持作用。在對(duì)中重度新冠病毒住院患者2/3期臨床數(shù)據(jù)的預(yù)先指定分析中，與接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的安慰組相比，口服Opaganib顯示出改善了關(guān)鍵患者亞群的病毒RNA清除、恢復(fù)時(shí)間更快、死亡率顯著降低。Opaganib全球2/3期研究的數(shù)據(jù)已提交同行評(píng)審，最近發(fā)表在medRxiv上。

Opaganib還顯示出對(duì)腎臟纖維化的積極臨床前結(jié)果，并有可能用于治療多種腫瘤、放射防護(hù)、病毒、炎癥和胃腸道適應(yīng)癥。

關(guān)于RedHill Biopharma

RedHill Biopharma Ltd.（納斯達(dá)克股票代碼：RDHL）是一家主要專注于胃腸道疾病和傳染病的特種生物制藥公司。RedHill推廣以下胃腸道藥物：Movantik^®用于治療類鴉片引起的成人便秘^[4]、Talicia^®治療成人幽門螺旋桿菌感染^[5]和Aemcolo^®用于治療成人旅行者腹瀉^[6]。RedHill的關(guān)鍵臨床后期開(kāi)發(fā)計(jì)劃包括：（i）RHB-204，計(jì)劃進(jìn)行一項(xiàng)針對(duì)肺部非結(jié)核分枝桿菌（NTM）疾病感染的3期研究；（ii）Opaganib（ABC294640），一種同類首創(chuàng)的、針對(duì)多種適應(yīng)癥的、廣泛作用的、宿主順向的口服SK2選擇性抑制劑（包括新冠預(yù)防），針對(duì)住院新冠肺炎的2/3期口服藥物項(xiàng)目和針對(duì)進(jìn)行中的腫瘤學(xué)和輻射防護(hù)項(xiàng)目的2期研究；（iii）RHB-107（upamostat），一種口服廣效、宿主順向的絲氨酸蛋白酶抑制劑，具有疫情預(yù)防潛力，目前正處于3期研發(fā)階段，用于治療門診癥狀新冠，并針對(duì)多種其他癌癥和炎癥性胃腸道疾?。唬╥v）RHB-104，在克羅恩病的首次3期研究中獲得積極結(jié)果；和（v）RHB-102，在急性胃腸炎和胃炎的3期研究中獲得積極結(jié)果，在IBS-D的2期研究中獲得積極結(jié)果。關(guān)于公司的更多信息，請(qǐng)?jiān)L問(wèn)www.redhillbio.com / twitter.com/RedHillBio。

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RedHill Biopharma
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adi@redhillbio.com

類別：研發(fā)

[1] Opaganib是一種研究用新藥，不進(jìn)行商業(yè)銷售。
[2] Maines LW、Schrecengost RS、Zhuang Y、Keller SN、Smith RA、Green CL、Smith CD?！禣paganib抗輻射毒性：對(duì)國(guó)土安全和抗腫瘤放療的影響》（Opaganib Protects against Radiation Toxicity: Implications for Homeland Security and Antitumor Radiotherapy）。《國(guó)際分子科學(xué)雜志》。2022年；23(21):13191。https://doi.org/10.3390/ijms232113191。
[3] Li C.等人，《鞘氨醇激酶2的缺失可通過(guò)改善代謝健康來(lái)促進(jìn)造血干細(xì)胞的擴(kuò)張》（Loss of Sphingosine Kinase 2 Promotes the Expansion of Hematopoietic Stem Cells by Improving Their Metabolic Fitness）。《Blood》。2022年10月；140(15):1686-1701.
[4] Movantik®（naloxegol）適用于治療阿片類藥物引起的便秘（OIC）。完整處方信息請(qǐng)?jiān)L問(wèn)：www.movantik.com
[5] Talicia^®（奧美拉唑鎂、阿莫西林和利福布?。┻m用于治療成人H. pylori感染。完整處方信息請(qǐng)?jiān)L問(wèn)：www.Talicia.com。
[6] Aemcolo^®（利福霉素）適用于治療成人埃希式大腸桿菌非侵入性菌株引起的旅行者腹瀉。完整處方信息請(qǐng)?jiān)L問(wèn)：www.aemcolo.com。